Zdroj: WuXi AppTec

V posledných rokoch oblasť RNA terapie vykazuje explozívny trend –len za posledných 5 rokov bolo schválených FDA 11 RNA terapií a toto číslo dokonca prevyšuje súčet predtým schválených RNA terapií!V porovnaní s tradičnými terapiami môže terapia RNA rýchlo vyvinúť cielené terapie s vyššou mierou úspešnosti, pokiaľ je známa génová sekvencia cieľa.Na druhej strane, väčšina terapií RNA je stále dostupná len na liečbu zriedkavých chorôb a vývoj takýchto terapií stále čelí viacerým výzvam, pokiaľ ide o trvanlivosť, bezpečnosť a dodávanie liečby.V dnešnom článku,obsahový tím WuXi AppTec zhodnotí pokrok v oblasti RNA terapie v minulom roku a bude sa tešiť na budúcnosť tejto vznikajúcej oblasti s čitateľmi.

▲ 11 terapií alebo vakcín RNA bolo schválených FDA za posledných 5 rokov

Od zriedkavých chorôb až po bežné choroby kvitne viac kvetov

V novej epidémii koruny sa mRNA vakcína zrodila z ničoho a získala širokú pozornosť priemyslu.Poprelomom vo vývoji vakcín proti infekčným chorobám, ďalšou veľkou výzvou, ktorej čelí technológia mRNA, je rozšírenie rozsahu aplikácie na liečbu a prevenciu viacerých chorôb.
Medzi nimi,individualizované vakcíny proti rakovine sú dôležitou aplikačnou oblasťou technológie mRNAa tiež sme tento rok zaznamenali pozitívne klinické výsledky niekoľkých vakcín proti rakovine.Práve tento mesiac bola individualizovaná vakcína proti rakovine spoločne vyvinutá spoločnosťami Moderna a Merck v kombinácii s inhibítorom PD-1 Keytruda,znížilo rizikorecidívy alebo smrti u pacientov s melanómom štádia III a IV po kompletnej resekcii nádoru o 44 % (v porovnaní s monoterapiou Keytrudou).Tlačová správa poukázala na to, že je to prvýkrát, čo mRNA vakcína proti rakovine preukázala účinnosť pri liečbe melanómu v randomizovanej klinickej štúdii, ktorá je prelomovou udalosťou vo vývoji vakcín proti rakovine mRNA.
Okrem toho môžu mRNA vakcíny tiež zvýšiť terapeutický účinok bunkovej terapie.Napríklad štúdia BioNTech poukázala na to, že ak sa pacientom najprv podá nízka dávka CAR-T terapie cielenej na CLDN6BNT211a potom injikované mRNA vakcínou kódujúcou CLDN6, môžu stimulovať CAR-T bunky in vivo expresiou CLDN6 na povrchu buniek prezentujúcich antigén.Zosilnenie, čím sa zvyšuje protirakovinový účinok.Predbežné výsledky ukázali, že 4 z 5 pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu, dosiahli čiastočnú odpoveď alebo 80 %.

Okrem mRNA terapie, oligonukleotidová terapia a RNAi terapia tiež dosiahli dobré výsledky pri rozširovaní rozsahu ochorení.Pri liečbe chronickej hepatitídy B takmer 30 % pacientov nedokáže detekovať povrchový antigén hepatitídy B a DNA vírusu hepatitídy B in vivo po použití antisense oligonukleotidovej terapiebepirovirsen spoločne vyvinutý spoločnosťami GSK a Ionispo dobu 24 týždňov.U niektorých pacientov, dokonca aj 24 týždňov po ukončení liečby, boli tieto markery hepatitídy B v tele stále nedetegovateľné.
Zhodou okolností terapia RNAiVIR-2218 spoločne vyvinutý spoločnosťou Vir Biotechnology a Alnylam bol kombinovanýs interferónom α a vo fáze 2 klinických štúdií asi 30 % pacientov s chronickou hepatitídou B tiež nedokázalo detekovať povrchový antigén hepatitídy B (HBsAg).Okrem toho sa u týchto pacientov vytvorili protilátky proti proteínu hepatitídy B, ktoré vykazujú pozitívnu odpoveď imunitného systému.Keď vezmeme tieto výsledky dohromady, priemysel poukazuje na to, že RNA terapia môže byť kľúčom k funkčnému vyliečeniu hepatitídy B.
To by mohol byť len začiatok RNA terapie pre bežné choroby.Podľa R&D pipeline spoločnosti Alnylam vyvíja aj RNAi terapie na liečbu hypertenzie, Alzheimerovej choroby a nealkoholickej steatohepatitídy a budúcnosť sa oplatí tešiť.

Prelomenie úzkych miest poskytovania terapie RNA

Dodávanie terapie RNA je jedným z prekážok obmedzujúcich jej aplikáciu.Vedci tiež vyvíjajú rôzne technológie na špecifickú dodávku RNA terapie do iných orgánov a tkanív ako je pečeň.
Jednou z potenciálnych metód je „naviazať“ terapeutické RNA s tkanivovo špecifickými molekulami.Napríklad spoločnosť Avidity Biosciences nedávno oznámila, že jej technologická platforma môže spájať monoklonálne protilátky s oligonukleotidmi.účinne viažu siRNA.poslal do kostrového svalstva.Tlačová správa poukázala na to, že je to prvýkrát, čo je možné siRNA úspešne zacieliť a dodať do ľudského svalového tkaniva, čo je veľký prelom v oblasti RNA terapie.

Zdroj obrazu: 123RF

Okrem technológie konjugácie protilátok množstvo spoločností vyvíjajúcich lipidové nanočastice (LNP) tiež „upgraduje“ takéto nosiče.Napríklad, ReCode Therapeuticvyužíva svoju jedinečnú technológiu selektívneho zamerania orgánov LNP (SORT) na dodanie rôznych typov terapie RNA do pľúc, sleziny, pečene a iných orgánov.Tento rok spoločnosť oznámila ukončenie kola financovania série B v hodnote 200 miliónov USD, pričom na investícii sa podieľali oddelenia rizikového kapitálu Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi a ďalšie veľké farmaceutické spoločnosti.Spoločnosť Kernal Biologics, ktorá tento rok tiež získala 25 miliónov dolárov na financovanie série A, tiež vyvíja LNP, ktoré sa nehromadia v pečeni, ale môžu dodávať mRNA do cieľových buniek, ako je mozog alebo špecifické nádory.
Orbital Therapeutics, ktorý debutoval tento rok, tiež berie poskytovanie RNA terapie ako kľúčový smer vývoja.Integráciou technológie RNA a mechanizmov dodávania spoločnosť očakáva, že vybuduje jedinečnú technologickú platformu RNA, ktorá môže predĺžiť perzistenciu a polčas rozpadu inovatívnych RNA terapeutík a dodať ich do rôznych typov buniek a tkanív.

V historickom okamihu sa objavuje nový typ terapie RNA

K 21. decembru tohto roku sa v oblasti RNA terapie uskutočnilo 31 akcií financovania v ranom štádiu (podrobnosti nájdete v metodike na konci článku), na ktorých sa zúčastnilo 30 špičkových spoločností (jedna spoločnosť získala financovanie dvakrát), s celkovou sumou financovania 1,74 miliardy amerických dolárov.Analýza týchto spoločností ukazuje, že investori sú optimistickejší, pokiaľ ide o tie špičkové spoločnosti, od ktorých sa očakáva, že vyriešia mnohé výzvy RNA terapie, aby sa naplno využil potenciál RNA terapie a profitovali z nej viac pacientov.
A existujú nové spoločnosti, ktoré vyvíjajú úplne nové typy RNA terapeutík.Na rozdiel od tradičných oligonukleotidov, RNAi alebo mRNA, sa očakáva, že nové typy molekúl RNA vyvinuté týmito spoločnosťami prelomia prekážku existujúcich terapií.
Kruhová RNA je jedným z horúcich miest v tomto odvetví.V porovnaní s lineárnou mRNA sa technológia kruhovej RNA vyvinutá špičkovou spoločnosťou s názvom Orna Therapeutics môže vyhnúť rozpoznaniu vrodeným imunitným systémom a exonukleázami, čo nielenže výrazne znižuje imunogenicitu, ale má aj vyššiu stabilitu.Okrem toho v porovnaní s lineárnou RNA je zložená konformácia kruhovej RNA menšia a viac kruhovej RNA môže byť naplnené rovnakým LNP, čo zlepšuje účinnosť dodávania RNA terapie.Tieto vlastnosti by mohli pomôcť zlepšiť účinnosť a trvanlivosť RNA terapeutík.
Tento rok spoločnosť dokončila kolo financovania série B v hodnote 221 miliónov USD a tiež dosiahla prieskum arozvojovú spoluprácu so spoločnosťou Merck až do výšky 3,5 miliardy USD.Okrem toho Orna tiež používa kruhovú RNA na priame generovanie terapie CAR-T u zvierat, čím sa dokazujekoncepcie.
Okrem kruhovej RNA bola investormi uprednostňovaná aj technológia samozosilňujúcej mRNA (samRNA).Táto technológia je založená na samoamplifikačnom mechanizme RNA vírusov, ktorý môže indukovať replikáciu sekvencií samRNA v cytoplazme, čím sa predlžuje kinetika expresie mRNA terapeutík, čím sa znižuje frekvencia podávania.V porovnaní s tradičnou lineárnou mRNA je samRNA schopná udržiavať podobné hladiny proteínovej expresie pri približne 10-krát nižších dávkach.Tento rok spoločnosť RNAimmune, ktorá sa zameriava na rozvoj tejto oblasti, získala financovanie série A vo výške 27 miliónov USD.
Tiež sa oplatí tešiť na technológiu tRNA.Terapia založená na tRNA môže „ignorovať“ nesprávny stop kodón, keď bunka vytvára proteín, takže sa produkuje normálny proteín plnej dĺžky.Pretože existuje oveľa menej typov stop kodónov ako pridružených chorôb, terapia tRNA má potenciál vyvinúť jedinú terapiu, ktorá môže liečiť mnohé choroby.Tento rok spoločnosť hC Bioscience, ktorá sa zameriava na terapiu tRNA, získala celkovo 40 miliónov USD na financovanie série A.

Epilóg

Ako nový model liečby dosiahla terapia RNA v posledných rokoch rýchly rozvoj a bolo schválených mnoho terapií.Z najnovšieho vývoja v tomto odvetví možno vidieť, že špičkové RNA terapie rozširujú škálu chorôb, ktoré takéto terapie dokážu liečiť, prekonávajú rôzne prekážky v cielenom podávaní a vyvíjajú nové molekuly RNA na prekonanie obmedzení existujúcich terapií z hľadiska účinnosti a trvanlivosti.viaceré výzvy.V tejto novej ére terapie RNA sa tieto špičkové spoločnosti môžu v najbližších rokoch stať stredobodom záujmu tohto odvetvia.

Súvisiace produkty:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/