S neustálym vývojom technológie molekulárnej biológie získaval vzťah medzi génovými mutáciami a defektmi a chorobami čoraz hlbšie pochopenie.Nukleové kyseliny pritiahli veľkú pozornosť kvôli ich veľkému potenciálu na použitie pri diagnostike a liečbe chorôb.Lieky na báze nukleových kyselín sa týkajú umelo syntetizovaných fragmentov DNA alebo RNA s funkciami liečby chorôb.Takéto lieky môžu priamo pôsobiť na cieľové gény spôsobujúce ochorenie alebo cieľové mRNA spôsobujúce ochorenie a zohrávajú úlohu pri liečbe chorôb na génovej úrovni.V porovnaní s tradičnými liekmi s malou molekulou a protilátkovými liekmi môžu lieky na báze nukleových kyselín regulovať expresiu génov spôsobujúcich ochorenie z koreňa a majú vlastnosti „liečby symptómov a liečenia základnej príčiny“.Lieky na báze nukleových kyselín majú tiež zjavné výhody, ako je vysoká účinnosť, nízka toxicita a vysoká špecifickosť.Od uvedenia prvého lieku na báze nukleovej kyseliny fomivirsen sodný na trh v roku 1998 bolo na klinickú liečbu schválených mnoho liekov na báze nukleových kyselín.
Lieky na báze nukleových kyselín, ktoré sú v súčasnosti globálne na trhu, zahŕňajú hlavne antisense nukleovú kyselinu (ASO), malú interferujúcu RNA (siRNA) a aptaméry nukleovej kyseliny.S výnimkou aptamérov nukleových kyselín (ktoré môžu presahovať 30 nukleotidov) sú lieky na báze nukleových kyselín zvyčajne oligonukleotidy zložené z 12 až 30 nukleotidov, známe tiež ako oligonukleotidové lieky.Okrem toho miRNA, ribozýmy a deoxyribozýmy tiež preukázali veľkú vývojovú hodnotu pri liečbe rôznych chorôb.Lieky na báze nukleových kyselín sa dnes stali jednou z najsľubnejších oblastí výskumu a vývoja biomedicíny.
Príklady schválených liekov na báze nukleových kyselín
Antisense nukleová kyselina
Antisense technológia je nová technológia vývoja liekov založená na princípe komplementácie báz Watson-Crick, využívajúca špecifické komplementárne fragmenty DNA alebo RNA umelo syntetizované alebo syntetizované organizmom na špecifickú reguláciu expresie cieľových génov.Antisense nukleová kyselina má sekvenciu báz komplementárnu k cieľovej RNA a môže sa na ňu špecificky viazať.Antisense nukleové kyseliny všeobecne zahŕňajú antisense DNA, antisense RNA a ribozýmy.Medzi nimi, vďaka vlastnostiam vysokej stability a nízkej cene antisense DNA, antisense DNA zaujíma dominantné postavenie v súčasnom výskume a aplikácii antisense liekov obsahujúcich nukleové kyseliny.
Fomivirsen sodný (obchodný názov Vitravene) bol vyvinutý spoločnosťou Ionis Novartis.V auguste 1998 ho FDA schválila na liečbu cytomegalovírusovej retinitídy u pacientov s oslabenou imunitou (hlavne pacientov s AIDS), čím sa stala prvým liekom na báze nukleovej kyseliny, ktorý bol uvedený na trh.Fomivirsen inhibuje čiastočnú proteínovú expresiu CMV väzbou na špecifickú mRNA (IE2), čím reguluje expresiu vírusových génov na dosiahnutie terapeutických účinkov.V dôsledku objavenia sa vysoko účinnej antiretrovírusovej liečby, ktorá výrazne znížila počet pacientov, však Novartis v rokoch 2002 a 2006 zrušil povolenie na uvedenie lieku Fomivirsen na trh v Európe a v Spojených štátoch amerických a produkt bol pozastavený z trhu.
Mipomersen sodný (obchodný názov Kynamro) je liek ASO vyvinutý francúzskou spoločnosťou Genzyme.V januári 2013 ho FDA schválila na liečbu homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie.Mipomersen inhibuje expresiu proteínu ApoB-100 (apolipoproteínu) väzbou na ApoB-100mRNA, čím výrazne znižuje ľudský cholesterol s nízkou hustotou lipoproteínu, lipoproteín s nízkou hustotou a iné ukazovatele, ale kvôli vedľajším účinkom, ako je toxicita pečene, 13. decembra 2012 V ten istý deň EMA zamietla aj žiadosť o licenciu na predaj.
V septembri 2016 bol Eteplirsen (obchodný názov Exon 51) vyvinutý spoločnosťou Sarepta na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie (DMD) schválený FDA.Pacienti s DMD nemôžu normálne exprimovať funkčný antiatrofický proteín v dôsledku mutácií v géne DMD v tele.Eteplirsen sa špecificky viaže na exón 51 pre-messenger RNA (Pre-mRNA) proteínu, odstraňuje exón 51 a obnovuje niektoré downstream gény. Normálna expresia, transkripcia a translácia na získanie časti dystrofínu, aby sa dosiahol terapeutický účinok.
Nusinersen je liek ASO vyvinutý spoločnosťou Spinraza na liečbu spinálnej svalovej atrofie a bol schválený FDA 23. decembra 2016. V roku 2018 bol Inotesen vyvinutý spoločnosťou Tegsedi na liečbu dospelých dedičnej transtyretínovej amyloidózy schválený FDA.V roku 2019 bol Golodirsen, vyvinutý spoločnosťou Sarepta na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie, schválený FDA.Má rovnaký mechanizmus účinku ako Eteplirsen a jeho miestom účinku je exón 53. V tom istom roku bol Volanesorsen, spoločne vyvinutý spoločnosťou Ionisand Akcea na liečbu familiárnej hyperchylomikronémie, schválený Európskou liekovou agentúrou (EMA).Volanesorsen reguluje metabolizmus triglyceridov inhibíciou produkcie apolipoproteínu C-Ⅲ, ale má aj vedľajší účinok v znižovaní hladín krvných doštičiek.
Defibrotid je zmes oligonukleotidov s vlastnosťami plazmínu vyvinutá spoločnosťou Jazz.Obsahuje 90 % jednovláknovej DNA a 10 % dvojvláknovej DNA.Bol schválený EMA v roku 2013 a následne schválený FDA na liečbu ťažkých pečeňových žíl.Okluzívna choroba.Defibrotid môže zvýšiť aktivitu plazmínu, zvýšiť aktivátor plazminogénu, podporiť upreguláciu trombomodulínu a znížiť expresiu von Willebrandovho faktora a inhibítorov aktivátora plazminogénu, aby sa dosiahli terapeutické účinky
siRNA
siRNA je malý fragment RNA so špecifickou dĺžkou a sekvenciou produkovaný štiepením cieľovej RNA.Tieto siRNA môžu špecificky indukovať degradáciu cieľovej mRNA a dosiahnuť účinky umlčania génov.V porovnaní s chemickými liekmi s malými molekulami má účinok liekov siRNA na umlčanie génov vysokú špecifickosť a účinnosť.
11. augusta 2018 bol FDA schválený a oficiálne uvedený na trh prvý liek siRNA patisiran (obchodný názov Onpattro).Toto je jeden z hlavných míľnikov v histórii vývoja technológie interferencie RNA.Patisiran spoločne vyvinuli Alnylam a Genzyme, dcérska spoločnosť Sanofi.Je to liek siRNA na liečbu dedičnej amyloidózy sprostredkovanej tyroxínom.V roku 2019 bol givosiran (obchodný názov Givlaari) schválený FDA ako druhý liek siRNA na liečbu akútnej hepatálnej porfýrie u dospelých.V roku 2020 Alnylam vyvinul primárny liek typu I na liečbu detí a dospelých.Lumasiran s vysokou oxalúriou bol schválený FDA.V decembri 2020 schválila EMA Inclisiran, spoločne vyvinutý spoločnosťami Novartis a Alnylam na liečbu hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie u dospelých.
aptamér
Aptaméry nukleových kyselín sú oligonukleotidy, ktoré sa môžu viazať na rôzne cieľové molekuly, ako sú malé organické molekuly, DNA, RNA, polypeptidy alebo proteíny s vysokou afinitou a špecifickosťou.V porovnaní s protilátkami majú aptaméry nukleových kyselín charakteristiky jednoduchej syntézy, nižšej ceny a širokého rozsahu cieľov a majú širší potenciál na aplikáciu liekov pri diagnostike, liečbe a prevencii chorôb.
Pegaptanib je prvý aptamér nukleovej kyseliny vyvinutý spoločnosťou Valeant na liečbu vlhkej vekom podmienenej degenerácie makuly a bol schválený FDA v roku 2004. Následne bol schválený EMA a PMDA v januári 2006 a júli 2008 a išiel na trh.Pegaptanib inhibuje angiogenézu prostredníctvom kombinácie priestorovej štruktúry a vaskulárneho endotelového rastového faktora na dosiahnutie terapeutických účinkov.Odvtedy narazil na konkurenciu podobných liekov Lucentis a jej podiel na trhu výrazne klesol.
Lieky na báze nukleových kyselín sa stali horúcim miestom na trhu s klinickými liekmi a novými liekmi vďaka ich pozoruhodnému liečebnému účinku a krátkemu vývojovému cyklu.Ako novovznikajúca droga čelí výzvam a zároveň čelí príležitostiam.Vďaka svojim exogénnym charakteristikám sa špecifickosť, stabilita a účinné dodávanie nukleových kyselín stali hlavnými kritériami na posúdenie toho, či sa oligonukleotidy môžu stať vysoko účinnými liekmi na báze nukleových kyselín.Účinky mimo cieľ boli vždy kľúčovým bodom liekov na báze nukleových kyselín, ktoré nemožno ignorovať.Lieky na báze nukleových kyselín však môžu ovplyvniť expresiu génov spôsobujúcich ochorenie z koreňa a môžu dosiahnuť sekvenčnú špecifickosť na úrovni jednej bázy, ktorá má vlastnosti „liečby základnej príčiny a liečby symptómov“.Vzhľadom na premenlivosť čoraz väčšieho počtu ochorení môže len genetická liečba dosiahnuť trvalé výsledky.S neustálym zdokonaľovaním, zdokonaľovaním a pokrokom súvisiacich technológií, lieky na báze nukleových kyselín reprezentované antisense nukleovými kyselinami, siRNA a aptaméry nukleových kyselín určite spustia novú vlnu v liečbe chorôb a vo farmaceutickom priemysle.
Rreferencie:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analýza trhu liekov na báze nukleových kyselín v mojej krajine a protiopatrenia[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Pokrok vo výskume vo farmakológii predávaných liekov na báze nukleových kyselín[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analýza účinnosti a pokroku vo výskume predávaných liekov na báze nukleových kyselín[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.
O autorovi: Sha Luo, výskumný a vývojový pracovník čínskej medicíny, v súčasnosti pracuje pre veľkú domácu spoločnosť zaoberajúcu sa výskumom a vývojom liekov a venuje sa výskumu a vývoju nových čínskych liekov.
Súvisiace produkty:
Čas odoslania: 19. novembra 2021
