Gény sú základné genetické jednotky, ktoré riadia vlastnosti.Okrem génov niektorých vírusov, ktoré sa skladajú z RNA, sú gény väčšiny organizmov zložené z DNA.Väčšina chorôb organizmov je spôsobená interakciou medzi génmi a prostredím.Génová terapia môže v podstate vyliečiť alebo zmierniť mnohé choroby.Génová terapia je považovaná za revolúciu v oblasti medicíny a farmácie.Lieky na génovú terapiu v širšom zmysle zahŕňajú lieky založené na DNA modifikovanej DNA (ako sú lieky na génovú terapiu in vivo založené na vírusových vektoroch, lieky na génovú terapiu in vitro, lieky na holé plazmidy atď.) a lieky na RNA (ako sú lieky s antisense oligonukleotidmi, lieky siRNA a génová terapia mRNA atď.);Lieky na génovú terapiu v úzkom zmysle zahŕňajú najmä lieky plazmidovej DNA, lieky na génovú terapiu založené na vírusových vektoroch, lieky na génovú terapiu založené na bakteriálnych vektoroch, systémy na úpravu génov a lieky na bunkovú terapiu na modifikáciu génov in vitro.Po rokoch kľukatého vývoja dosiahli lieky na génovú terapiu povzbudivé klinické výsledky.(Nepočítajúc DNA vakcíny a mRNA vakcíny) V súčasnosti je vo svete schválených 45 liekov na génovú terapiu.Celkom 9 génových terapií bolo schválených na uvedenie na trh v tomto roku, vrátane 7 génových terapií schválených na uvedenie na trh po prvýkrát v tomto roku, a to: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin a Ebvallo, (Poznámka: Ďalšie dve boli schválené v Spojených štátoch tento rok. Prvá šarža génu, ktorá bola schválená na uvedenie na trh spoločnosťou ZOOGLO① sú: v Spojených štátoch amerických v auguste 2022 a na uvedenie na trh bol schválený Európskou úniou v roku 2019; .) S uvedením stále väčšieho počtu produktov génovej terapie a rýchlym rozvojom technológie génovej terapie sa génová terapia blíži k obdobiu rýchleho rozvoja.

Klasifikácia génovej terapie (zdroj obrázku: Bio-Matrix)

Tento článok uvádza 45 génových terapií (okrem DNA vakcín a mRNA vakcín), ktoré boli schválené na uvedenie na trh.

1. In vitro génová terapia

(1) Strimvelis

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou GlaxoSmithKline (GSK).

Čas uvedenia na trh: Európska únia ho schválila na uvedenie na trh v máji 2016.

Indikácie: Na liečbu ťažkej kombinovanej imunodeficiencie (SCID).

Poznámky: Všeobecným procesom tejto terapie je najprv získať vlastné krvotvorné kmeňové bunky pacienta, expandovať a kultivovať ich in vitro, potom použiť retrovírus na zavedenie funkčnej kópie génu ADA (adenozíndeamináza) do krvotvorných kmeňových buniek a nakoniec vstreknúť modifikované krvotvorné kmeňové bunky späť do tela.Klinické výsledky ukazujú, že 3-ročná miera prežitia pacientov s ADA-SCID liečených Strimvelisom je 100 %.

(2) Zalmoxis

Spoločnosť: Vyrába Taliansko MolMed Company.

Čas uvedenia na trh: Získané podmienečné povolenie na uvedenie na trh od Európskej únie v roku 2016.

Indikácie: Používa sa na adjuvantnú liečbu imunitného systému pacientov po transplantácii krvotvorných buniek.

Poznámky: Zalmoxis je alogénna T bunková samovražedná génová imunoterapia modifikovaná retrovírusovými vektormi.Táto metóda využíva retrovírusové vektory na genetickú modifikáciu alogénnych T buniek, takže geneticky modifikované T bunky exprimujú 1NGFR a HSV-TK Mut2 samovražedné gény umožňujú ľuďom kedykoľvek použiť lieky na báze gancikloviru (gancikloviru) na usmrtenie T buniek, ktoré spôsobujú nepriaznivé imunitné reakcie, zabrániť možnému ďalšiemu zhoršeniu GVHD a poskytnúť pooperačnú rekonštrukciu imunitnej funkcie u haploidentných pacientov s HSCT.

(3) Invossa-K

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou TissueGene (KolonTissueGene).

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Južnej Kórei v júli 2017.

Indikácie: Na liečbu degeneratívnej artritídy kolena.

Poznámky: Invossa-K je alogénna bunková génová terapia zahŕňajúca ľudské chondrocyty.Alogénne bunky sú geneticky modifikované in vitro a modifikované bunky môžu exprimovať a vylučovať transformujúci rastový faktor β1 (TGF-β1) po intraartikulárnej injekcii.β1), čím sa zlepšujú príznaky osteoartritídy.Klinické výsledky ukazujú, že Invossa-K môže výrazne zlepšiť artritídu kolena.V roku 2019 bol zrušený Kórejským úradom pre potraviny a liečivá, pretože výrobca nesprávne označil použité zložky.

(4) Zynteglo

Spoločnosť: Výskum a vývoj spoločnosti Bluebird bio.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou pre marketing v roku 2019 a schválené FDA pre marketing v Spojených štátoch v auguste 2022.

Indikácie: Na liečbu β-talasémie závislej od transfúzií.

Poznámky: Zynteglo je lentivírusová génová terapia in vitro, ktorá zavádza funkčnú kópiu normálneho β-globínového génu (βA-T87Q-globínový gén) do hematopoetických kmeňových buniek odobratých pacientovi prostredníctvom lentivírusového vektora a potom tieto geneticky modifikované autológne hematopoetické kmeňové bunky pacientovi opätovne infúzi.Keď má pacient normálny gén βA-T87Q-globínu, môže produkovať normálny proteín HbAT87Q, ktorý môže účinne znížiť alebo eliminovať potrebu transfúzie krvi.Je to jednorazová terapia určená na nahradenie doživotných krvných transfúzií a celoživotných liekov pre pacientov vo veku 12 rokov a starších.

(5) Skysona

Spoločnosť: Výskum a vývoj spoločnosti Bluebird bio.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou na uvedenie na trh v júli 2021 a schválené FDA na uvedenie na trh v Spojených štátoch v septembri 2022.

Indikácie: Na liečbu včasnej cerebrálnej adrenoleukodystrofie (CALD).

Poznámky: Génová terapia Skysona je jediná jednorazová génová terapia schválená na liečbu skorého štádia cerebrálnej adrenoleukodystrofie (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je lentivírusová in vitro génová terapia z hematopoetických kmeňových buniek Lenti-D.Všeobecný postup terapie je nasledovný: pacientovi sa odoberú autológne krvotvorné kmeňové bunky, in vitro sa transdukujú a modifikujú lentivírusom nesúcim ľudský gén ABCD1 a potom sa infúzia vrátia späť pacientovi.Používa sa na liečbu pacientov mladších ako 18 rokov, ktorí sú nositeľmi génových mutácií ABCD1 a CALD.

(6) Kymriah

SPOLOČNOSŤ: Vyvinutý spoločnosťou Novartis.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing v auguste 2017.

Indikácie: Liečba prekurzorovej B-bunkovej akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL) a recidivujúcej a refraktérnej DLBCL.

Poznámky: Kymriah je lentivírusový liek na génovú terapiu in vitro, prvá terapia CAR-T schválená na uvedenie na trh na svete, zameraná na CD19 a využívajúca kostimulačný faktor 4-1BB.Jeho cena je 475 000 USD v USA a 313 000 USD v Japonsku.

(7) Yescarta

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Kite Pharma, dcérskou spoločnosťou Gilead (GILD).

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing v októbri 2017;Fosun Kite predstavil technológiu Yescarta od Kite Pharma a po získaní autorizácie ju vyrobil v Číne.Schválené na zaradenie do zoznamu v krajine.

Indikácie: Na liečbu recidivujúceho alebo refraktérneho veľkobunkového B-lymfómu.

Poznámky: Yescarta je retrovírusová génová terapia in vitro, ktorá je druhou schválenou terapiou CAR-T na svete.Zameriava sa na CD19 a prijíma kostimulátor CD28.V Spojených štátoch má cenu 373 000 dolárov.

(8) Tecartus

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Gilead (GILD).

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA na marketing v júli 2020.

Indikácie: Pre recidivujúci alebo refraktérny lymfóm z plášťových buniek.

Poznámky: Tecartus je autológna terapia CAR-T bunkami zameraná na CD19 a je to tretia terapia CAR-T schválená na uvedenie na trh na svete.

(9) Breyanzi

SPOLOČNOSŤ: Vyvinutý spoločnosťou Bristol-Myers Squibb (BMS).

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing vo februári 2021.

Indikácie: Recidivujúci alebo refraktérny (R/R) veľkobunkový B-lymfóm (LBCL).

Poznámky: Breyanzi je in vitro génová terapia založená na lentivíruse, štvrtá CAR-T terapia schválená na uvedenie na trh na svete, zameraná na CD19.Schválenie spoločnosti Breyanzi je pre Bristol-Myers Squibb míľnikom v oblasti bunkovej imunoterapie, ktorú získala, keď v roku 2019 získala Celgene za 74 miliárd dolárov.

(10) Abecma

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý Bristol-Myers Squibb (BMS) a bluebird bio.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing v marci 2021.

Indikácie: recidivujúci alebo refraktérny mnohopočetný myelóm.

Poznámky: Abecma je in vitro génová terapia založená na lentivíruse, celosvetovo prvá CAR-T bunková terapia zameraná na BCMA a piata CAR-T terapia schválená FDA.Princípom lieku je expresia chimérických BCMA receptorov na vlastných T bunkách pacienta prostredníctvom modifikácie génu sprostredkovanej lentivírusom in vitro.Liečba na elimináciu geneticky nemodifikovaných T buniek u pacientov a potom reinfúzia modifikovaných T buniek, ktoré vyhľadávajú a zabíjajú rakovinové bunky exprimujúce BCMA u pacientov.

(11) Libmeldy

SPOLOČNOSŤ: Vyvinutý spoločnosťou Orchard Therapeutics.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou na uvedenie na trh v decembri 2020.

Indikácie: Na liečbu metachromatickej leukodystrofie (MLD).

Poznámky: Libmeldy je génová terapia založená na autológnych CD34+ bunkách geneticky modifikovaných in vitro lentivírusom.Klinické údaje ukazujú, že jedna intravenózna infúzia Libmeldy môže účinne zmeniť priebeh skorého nástupu MLD v porovnaní so závažným motorickým a kognitívnym poškodením u neliečených pacientov rovnakého veku.

(12) Benoda

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou WuXi Giant Nuo.

Čas uvedenia na trh: Oficiálne schválené NMPA v septembri 2021.

Indikácie: Liečba dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym veľkobunkovým B-lymfómom (r/r LBCL) po druholíniovej alebo vyššej systémovej liečbe.

Poznámky: Beinoda je anti-CD19 CAR-T génová terapia a je tiež základným produktom spoločnosti WuXi Juro Company.Je to druhý produkt CAR-T schválený v Číne, okrem relabujúceho/refraktérneho veľkobunkového B-lymfoidného WuXi Giant Nuo tiež plánuje vyvinúť injekciu Regiorensai na liečbu viacerých ďalších indikácií, vrátane folikulárneho lymfómu (FL), lymfómu z plášťových buniek (MCL), chronickej lymfocytovej leukémie (CLL), akútny lymfatický lymfóm druhej línie (DLBCL) difúzny lymfatický lymfóm druhej línie ).

(13) CARVYKTI

Spoločnosť: Prvý produkt spoločnosti Legend Biotech schválený pre marketing.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing vo februári 2022.

Indikácie: na liečbu relabujúceho alebo refraktérneho mnohopočetného myelómu (R/R MM).

Poznámky: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, skrátene Cilta-cel) je CAR-T bunková imunitná génová terapia s dvomi jednodoménovými protilátkami zameranými na B-bunkový maturačný antigén (BCMA).Údaje ukazujú, že CARVYKTI U pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí predtým dostali štyri alebo viac terapií (vrátane inhibítorov proteazómu, imunomodulátorov a anti-CD38 monoklonálnych protilátok), sa preukázala celková miera odpovede 98 %.

(14)Ebvallo

SPOLOČNOSŤ: Vyvinuté spoločnosťou Atara Biotherapeutics.

Európskou komisiou (EC) pre uvedenie na trh v decembri 2022 ide o prvú univerzálnu T bunkovú terapiu na svete schválenú na uvedenie na trh.

Indikácie: Ako monoterapia na posttransplantačnú lymfoproliferatívnu chorobu (EBV+PTLD) súvisiacu s vírusom Epstein-Barrovej (EBV) musia byť liečení pacienti dospelí a deti staršie ako 2 roky, ktorí predtým dostali aspoň jednu inú liekovú terapiu.

Poznámky: Ebvallo je alogénna univerzálna génová terapia T-buniek špecifická pre EBV, ktorá sa zameriava na bunky infikované EBV a odstraňuje ich spôsobom obmedzeným na HLA.Schválenie tejto terapie je založené na výsledkoch pilotnej štúdie 3. fázy klinickej štúdie a výsledky ukázali, že ORR skupiny HCT a skupiny SOT bola 50 %.Miera kompletnej remisie (CR) bola 26,3 %, miera parciálnej remisie (PR) bola 23,7 % a medián času do remisie (TTR) bol 1,1 mesiaca.Z 19 pacientov, ktorí dosiahli remisiu, 11 malo trvanie odpovede (DOR) dlhšie ako 6 mesiacov.Okrem toho sa z hľadiska bezpečnosti nevyskytli žiadne nežiaduce reakcie, ako je reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD) alebo syndróm uvoľnenia cytokínov súvisiaci s Ebvallo.

2. In vivo génová terapia založená na vírusových vektoroch

(1) Gendicine/Jin Sheng

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Shenzhen Saibainuo Company.

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Číne v roku 2003.

Indikácie: Na liečbu spinocelulárneho karcinómu hlavy a krku.

Poznámka: Injekcia rekombinantného ľudského adenovírusu p53 Gendicine/Jinyousheng je liek na génovú terapiu vektorom adenovírusu s nezávislými právami duševného vlastníctva, ktoré vlastní spoločnosť Shenzhen Saibainuo Company.Ľudský adenovírus typu 5 sa skladá z ľudského adenovírusu typu 5. Prvý z nich je hlavnou štruktúrou pre protinádorový účinok lieku a druhý pôsobí hlavne ako nosič.Adenovírusový vektor nesie terapeutický gén p53 do cieľovej bunky, exprimuje nádorový supresorový gén p53 v cieľovej bunke a jeho génovú expresiu Produkt môže up-regulovať rôzne protirakovinové gény a down-regulovať aktivity rôznych onkogénov, čím zosilňuje nádorový supresorový účinok tela a dosahuje účel zabíjania nádorov.

(2) Rigvir

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Latima Company, Lotyšsko.

Čas kótovania: Schválené na kótovanie v Lotyšsku v roku 2004.

Indikácie: Na liečbu melanómu.

Poznámky: Rigvir je génová terapia založená na geneticky modifikovanom enterovírusovom vektore ECHO-7.V súčasnosti je liek prijatý v Lotyšsku, Estónsku, Poľsku, Arménsku, Bielorusku atď. a tiež prechádza registráciou EMA v krajinách EÚ.Klinické prípady za posledných desať rokov dokázali, že onkolytický vírus Rigvir je bezpečný a účinný a môže zvýšiť mieru prežitia pacientov s melanómom 4-6 krát.Okrem toho je táto terapia použiteľná aj na rôzne iné druhy rakoviny, vrátane rakoviny hrubého čreva, rakoviny pankreasu, rakoviny močového mechúra, rakoviny obličiek, rakoviny prostaty, rakoviny pľúc, rakoviny maternice, lymfosarkómu atď.

(3) Oncorine

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Shanghai Sanwei Biological Company.

Čas uvedenia na trh: Schválené kótovanie v Číne v roku 2005.

Indikácie: liečba nádorov hlavy a krku, rakoviny pečene, rakoviny pankreasu, rakoviny krčka maternice a iných nádorových ochorení.

Poznámky: Oncorine (安科瑞) je produkt na génovú terapiu onkolytického vírusu, ktorý ako nosič používa adenovírus.Získa sa onkolytický adenovírus, ktorý sa môže špecificky replikovať v nádoroch s deficitom génu p53 alebo abnormálnych nádoroch, čo vedie k lýze nádorových buniek, čím dochádza k usmrteniu nádorových buniek.bez poškodenia normálnych buniek.Klinické štúdie ukázali, že Ankerui má dobrú bezpečnosť a účinnosť pri rôznych malígnych nádoroch.

(4) Glybera

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou uniQure.

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Európe v roku 2012.

Indikácie: Liečba deficitu lipoproteínovej lipázy (LPLD) s ťažkými alebo rekurentnými epizódami pankreatitídy napriek prísnemu obmedzeniu tukovej diéty.

Poznámky: Glybera (alipogénny tiparvovec) je liek na génovú terapiu na báze AAV, ktorý využíva AAV ako nosič na transdukciu terapeutického génu LPL do svalových buniek, aby príslušné bunky mohli produkovať určité množstvo lipoproteínovej lipázy. Na zmiernenie ochorenia je táto terapia po podaní dlhodobo účinná (účinok lieku môže trvať mnoho rokov).Liek bol stiahnutý z trhu v roku 2017. Dôvod jeho stiahnutia môže súvisieť s dvoma faktormi: vysokou cenou a obmedzeným dopytom na trhu.Priemerné náklady na liečbu tohto lieku sú až 1 milión USD a zatiaľ ho kúpil a užíval iba jeden pacient.Hoci zdravotná poisťovňa zaň preplatila 900 000 USD, je to pre poisťovňu aj pomerne veľká záťaž.Okrem toho sú indikácie, na ktoré sa liek zameriava, príliš zriedkavé, s incidenciou približne 1 z 1 milióna a vysokou mierou nesprávnej diagnózy.

(5) Imlygic

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Amgen.

Čas uvedenia na trh: V roku 2015 bol schválený na uvedenie na trh v Spojených štátoch a Európskej únii.

Indikácie: Liečba melanómových lézií, ktoré nie je možné úplne odstrániť operáciou.

Poznámky: Imlygic je oslabený vírus herpes simplex typu 1, ktorý bol modifikovaný genetickou technológiou (odstránením jeho génových fragmentov ICP34.5 a ICP47 a vložením génu ľudského granulocytového makrofágového faktora stimulujúceho kolónie GM-CSF do vírusu) (HSV-1) onkolytický vírus je prvou onkolytickou vírusovou terapiou schválenou FDA.Spôsob podávania je intraléznou injekciou, ktorá môže byť priamo injikovaná do melanómových lézií, aby spôsobila ruptúru nádorových buniek, uvoľnila antigény odvodené od nádoru a GM-CSF a podporila protinádorové imunitné reakcie.

(6) Luxturna

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Spark Therapeutics, dcérskou spoločnosťou Roche.

Čas uvedenia na trh: FDA ho schválil na uvedenie na trh v roku 2017 a následne ho schválil na uvedenie na trh v Európe v roku 2018.

Indikácie: Na liečbu detí a dospelých, ktorí stratili zrak v dôsledku mutácií génu RPE65 s dvojitou kópiou, ale zachovali si dostatočný počet životaschopných buniek sietnice.

Poznámky: Luxturna je génová terapia založená na AAV podávaná subretinálnou injekciou.Génová terapia využíva AAV2 ako nosič na zavedenie funkčnej kópie normálneho génu RPE65 do buniek sietnice pacienta, takže zodpovedajúce bunky exprimujú normálny proteín RPE65, čím sa kompenzuje nedostatok proteínu RPE65 pacienta, čím sa zlepšuje zrak pacienta.

(7) Zolgensma

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou AveXis, dcérskou spoločnosťou Novartisu.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA na marketing v máji 2019.

Indikácie: Liečba pacientov so spinálnou svalovou atrofiou (SMA) mladších ako 2 roky.

Poznámky: Zolgensma je génová terapia založená na AAV vektore.Tento liek je jediný jednorazový liečebný plán pre spinálnu svalovú atrofiu schválený na uvedenie na trh na svete.Uvedenie lieku na trh otvára novú éru v liečbe spinálnej svalovej atrofie.stránka je míľnikovým pokrokom.Táto génová terapia využíva vektor scAAV9 na zavedenie normálneho génu SMN1 do pacienta prostredníctvom intravenóznej infúzie, aby sa vytvoril normálny proteín SMN1, čím sa zlepší funkcia postihnutých buniek, ako sú motorické neuróny.Naproti tomu SMA lieky Spinraza a Evrysdi vyžadujú dlhodobé opakované dávkovanie.Spinraza sa podáva injekciou do chrbtice každé štyri mesiace a Evrysdi je denný perorálny liek.

(8) Delytact

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Čas uvedenia na trh: Podmienečné schválenie od japonského ministerstva zdravotníctva, práce a sociálnych vecí (MHLW) v júni 2021.

Indikácie: Na liečbu malígneho gliómu.

Poznámky: Delytact je štvrtým celosvetovo schváleným produktom na génovú terapiu onkolytickým vírusom a prvým onkolytickým vírusovým produktom schváleným na liečbu malígneho gliómu.Delytact je geneticky upravený onkolytický vírus vírusu herpes simplex typu 1 (HSV-1) vyvinutý Dr. Todo a kolegami.Delytact zavádza ďalšie delečné mutácie do genómu G207 druhej generácie HSV-1, čím sa zvyšuje jeho selektívna replikácia v rakovinových bunkách a indukcia protinádorových imunitných reakcií pri zachovaní vysokej bezpečnosti.Delytact je prvá tretia generácia onkolytika HSV-1, ktorá v súčasnosti prechádza klinickým hodnotením.Schválenie Delytactu v Japonsku je založené hlavne na jednoramennom klinickom skúšaní fázy 2.U pacientov s rekurentným glioblastómom dosiahol Delytact primárny koncový ukazovateľ jednoročného prežitia a výsledky ukázali, že Delytact vykazoval lepšiu účinnosť v porovnaní s G207.Silná replikačná sila a vyššia protinádorová aktivita.Toto bolo účinné na modeloch solídnych nádorov prsníka, prostaty, schwannómov, nazofaryngeálnych, hepatocelulárnych, kolorektálnych, malígnych nádorov pošvy periférnych nervov a rakoviny štítnej žľazy.

(9) Upstaza

SPOLOČNOSŤ: Vyvinuté spoločnosťou PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou na uvedenie na trh v júli 2022.

Indikácie: Pri deficite aromatickej L-aminokyseliny dekarboxylázy (AADC) je schválený na liečbu pacientov vo veku 18 mesiacov a starších.

Poznámky: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je in vivo génová terapia s adeno-asociovaným vírusom typu 2 (AAV2) ako nosičom.Pacienti ochorejú v dôsledku mutácií v géne kódujúcom enzým AADC.AAV2 nesie zdravý gén kódujúci enzým AADC.Formou génovej kompenzácie sa dosahuje terapeutický efekt.Teoreticky je jedno podanie účinné po dlhú dobu.Je to prvá na trhu uvedená génová terapia, ktorá sa vstrekuje priamo do mozgu.Povolenie na uvedenie na trh sa vzťahuje na všetkých 27 členských štátov EÚ, ako aj na Island, Nórsko a Lichtenštajnsko.

(10) Roctavian

Spoločnosť: Vyvinuté spoločnosťou BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Čas uvedenia na trh: Schválené na uvedenie na trh Európskou úniou v auguste 2022;povolenie na uvedenie na trh od britskej správy liekov a zdravotníckych produktov (MHRA) v novembri 2022.

Indikácie: Na liečbu dospelých pacientov s ťažkou hemofíliou A, ktorí nemajú v anamnéze inhibíciu faktora FVIII a sú negatívni na protilátky AAV5.

Poznámky: Roctavian (valoktokogén roxaparvovec) používa AAV5 ako vektor a používa ľudský pečeňovo špecifický promótor HLP na riadenie expresie ľudského koagulačného faktora VIII (FVIII) s deletovanou doménou B.Rozhodnutie Európskej komisie o schválení uvedenia valoktokogénu roxaparvovec na trh je založené na celkových údajoch projektu klinického vývoja lieku.Medzi nimi výsledky klinickej štúdie fázy III GENER8-1 ukázali, že v porovnaní s údajmi z roku pred zaradením do štúdie sa po jednorazovej infúzii valoktokogénu roxaparvovca výrazne zníži ročná miera krvácania (ABR) subjektu, zníži sa frekvencia používania proteínových prípravkov rekombinantného koagulačného faktora VIII (F8) alebo sa výrazne zvýši aktivita F8 v krvi v tele.Po 4 týždňoch liečby sa ročná miera používania F8 u subjektu a ABR vyžadujúca liečbu znížili o 99 % a 84 % a rozdiel bol štatisticky významný (p < 0,001).Bezpečnostný profil bol dobrý a žiadny subjekt nezaznamenal inhibíciu faktora F8, vedľajšie účinky malignity alebo trombózy a neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (SAE).

(11) Hemgenix

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou UniQure Corporation.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing v novembri 2022.

Indikácie: Na liečbu dospelých pacientov s hemofíliou B.

Poznámky: Hemgenix je génová terapia založená na vektore AAV5.Liek je vybavený variantom génu pre koagulačný faktor IX (FIX) FIX-Padua, ktorý sa podáva intravenózne.Po podaní môže gén exprimovať koagulačný faktor FIX v pečeni a vylučovať Po vstupe do krvi vykonávať koagulačnú funkciu, aby sa dosiahol účel liečby, teoreticky je jedno podanie účinné na dlhú dobu.

(12) Adstiladrin

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Ferring Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA na uvedenie na trh v decembri 2022.

Indikácie: Na liečbu vysokorizikového neinvazívneho karcinómu močového mechúra (NMIBC), ktorý nereaguje na Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Poznámky: Adstiladrin je génová terapia založená na nereplikujúcom sa adenovírusovom vektore, ktorý môže nadmerne exprimovať proteín interferón alfa-2b v cieľových bunkách a podáva sa cez močový katéter do močového mechúra (podáva sa raz za tri mesiace), vírusový vektor môže účinne infikovať bunky steny močového mechúra a následne nadmerne exprimovať proteín, aby sa prejavil terapeutický účinok interferónu alfa-2b.Táto nová metóda génovej terapie tak transformuje pacientove vlastné bunky steny močového mechúra na miniatúrnu „továreň“, ktorá vyrába interferón, čím zvyšuje schopnosť pacienta bojovať proti rakovine.

Bezpečnosť a účinnosť Adstiladrinu sa hodnotila v multicentrickej klinickej štúdii zahŕňajúcej 157 pacientov s vysokorizikovým NMIBC nereagujúcim na BCG.Pacienti dostávali Adstiladrin každé tri mesiace až do 12 mesiacov alebo až do neprijateľnej toxicity na liečbu alebo do recidívy NMIBC vysokého stupňa.Celkovo 51 percent zaradených pacientov liečených Adstiladrinom dosiahlo úplnú odpoveď (vymiznutie všetkých príznakov rakoviny pozorovaných pri cystoskopii, bioptickom tkanive a moči).

3. Lieky na báze malých nukleových kyselín

(1) Vitravene

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý spoločnosťami Ionis Pharma (predtým Isis Pharma) a Novartis.

Čas uvedenia na trh: V rokoch 1998 a 1999 bol schválený na uvedenie na trh FDA a EU EMA.

Indikácie: Na liečbu cytomegalovírusovej retinitídy u HIV pozitívnych pacientov.

Poznámky: Vitravene je antisense oligonukleotidový liek, ktorý je prvým oligonukleotidovým liekom schváleným pre marketing na svete.V počiatočnej fáze kótovania bol dopyt na trhu po liekoch proti CMV veľmi naliehavý;neskôr v dôsledku vývoja vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie počet prípadov CMV prudko klesol.Vzhľadom na slabý dopyt na trhu bol liek uvedený na trh v rokoch 2002 a 2006. Stiahnutie v krajinách EÚ a Spojených štátoch.

(2) Macugen

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý spoločnosťami Pfizer a Eyetech.

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Spojených štátoch v roku 2004.

Indikácie: Na liečbu neovaskulárnej vekom podmienenej degenerácie makuly.

Poznámky: Macugen je pegylovaný modifikovaný oligonukleotidový liek, ktorý môže zacieliť a viazať vaskulárny endoteliálny rastový faktor (podtyp VEGF165) a spôsob podávania je intravitreálna injekcia.

(3) Defitelio

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Jazz Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Európska únia ho schválila na uvedenie na trh v roku 2013 a na uvedenie na trh ho schválila FDA v marci 2016.

Indikácie: Na liečbu venookluzívnej choroby pečene spojenej s renálnou alebo pľúcnou dysfunkciou po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek.

Poznámky: Defitelio je oligonukleotidový liek, ktorý je zmesou oligonukleotidov s vlastnosťami plazmínu.Stiahnuté z trhu v roku 2009 z komerčných dôvodov.

(4) Kynamro

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý spoločnosťami Ionis Pharma a Kastle.

Čas uvedenia na trh: V roku 2013 bol schválený na uvedenie na trh v Spojených štátoch amerických ako liek na ojedinelé ochorenia.

Indikácie: Na adjuvantnú liečbu homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie.

Poznámky: Kynamro je antisense oligonukleotidový liek, čo je antisense oligonukleotid zameraný na ľudský apo B-100 mRNA.Kynamro sa podáva v dávke 200 mg subkutánne raz týždenne.

(5) Spinraza

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Ionis Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing v decembri 2016.

Indikácie: Na liečbu spinálnej svalovej atrofie (SMA).

Poznámky: Spinraza (nusinersen) je antisense oligonukleotidový liek.Väzbou na miesto štiepenia exónu 7 SMN2 môže Spinraza zmeniť štiepenie RNA génu SMN2, čím sa zvýši produkcia plne funkčného proteínu SMN .V auguste 2016 BIOGEN využil svoju opciu na získanie globálnych práv na Spinrazu.Spinraza začala svoju prvú klinickú skúšku na ľuďoch až v roku 2011. Len za 5 rokov bola schválená FDA na uvedenie na trh v roku 2016, čo odráža plné uznanie jej účinnosti zo strany FDA.Liečivo bolo schválené na uvedenie na trh v Číne v apríli 2019. Celý schvaľovací cyklus pre Spinrazu v Číne trval menej ako 6 mesiacov a od prvého schválenia lieku Spinraza v Spojených štátoch to boli 2 roky a 2 mesiace.Rýchlosť zalistovania v Číne je už veľmi vysoká.Je to spôsobené aj tým, že Centrum pre hodnotenie liečiv vydalo dňa 1. novembra 2018 „Oznámenie o zverejnení prvej šarže zámorských nových liekov naliehavo potrebných v klinickej praxi“ a bolo zaradené do prvej šarže 40 zahraničných nových liekov na zrýchlené preskúmanie, medzi ktoré sa zaradila aj Spinraza.

(6) Exondys 51

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou AVI BioPharma (neskôr premenovaná na Sarepta Therapeutics).

Čas uvedenia na trh: V septembri 2016 bol schválený na uvedenie na trh FDA.

Indikácie: Na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie (DMD) s mutáciou génu preskočenia exónu 51 v géne DMD.

Poznámky: Exondys 51 je antisense oligonukleotidový liek, antisense oligonukleotid sa môže viazať na pozíciu exónu 51 pre-mRNA génu DMD, čo vedie k vytvoreniu zrelej mRNA, časť exónu 51 je zablokovaná.

(7) Tegsedi

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Ionis Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Európska únia ho schválila na uvedenie na trh v júli 2018.

Indikácie: Na liečbu dedičnej transtyretínovej amyloidózy (hATTR).

Poznámky: Tegsedi je antisense oligonukleotidový liek zacielený na transtyretínovú mRNA.Ide o prvý liek schválený na svete na liečbu hATTR.Podáva sa subkutánnou injekciou.Liek znižuje produkciu proteínu ATTR zacielením na mRNA transtyretínu (ATTR) a má dobrý pomer prínosu a rizika pri liečbe ATTR, neuropatia a kvalita života pacienta sa podstatne zlepšili a je kompatibilný s typmi mutácií TTR, štádium ochorenia ani prítomnosť kardiomyopatie neboli relevantné.

(8) Onpattro

Spoločnosť: Spoločne vyvinuté spoločnosťami Alnylam Corporation a Sanofi Corporation.

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Spojených štátoch v roku 2018.

Indikácie: Na liečbu dedičnej transtyretínovej amyloidózy (hATTR).

Poznámky: Onpattro je liek siRNA zameraný na transtyretínovú mRNA, ktorý znižuje produkciu proteínu ATTR v pečeni a znižuje akumuláciu amyloidných usadenín v periférnych nervoch zacielením na mRNA transtyretínu (ATTR), čím zlepšuje a zmierňuje symptómy ochorenia.

(9) Givlaari

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Alnylam Corporation.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing v novembri 2019.

Indikácie: Na liečbu akútnej hepatálnej porfýrie (AHP) u dospelých.

Poznámky: Givlaari je liek siRNA, ktorý je druhým liekom siRNA schváleným na predaj po Onpattro.Spôsob podania je subkutánna injekcia.Liečivo sa zameriava na mRNA proteínu ALAS1 a mesačná liečba Givlaari môže výrazne a trvalo znížiť hladinu ALAS1 v pečeni, čím sa znížia hladiny neurotoxickej ALA a PBG na normálnu úroveň, čím sa zmiernia symptómy pacientovho ochorenia.Údaje ukázali, že u pacientov liečených liekom Givlaari sa počet záchvatov znížil o 74 % v porovnaní so skupinou s placebom.

(10) Vyondys53

SPOLOČNOSŤ: Vyvinutý spoločnosťou Sarepta Therapeutics.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing v decembri 2019.

Indikácie: Na liečbu pacientov s DMD so zostrihovou mutáciou exónu 53 génu dystrofínu.

Poznámky: Vyondys 53 je antisense oligonukleotidový liek, ktorý sa zameriava na proces zostrihu dystrofínovej pre-mRNA.Exón 53 je čiastočne skrátený, tj nie je prítomný na zrelej mRNA, a je navrhnutý tak, aby produkoval skrátený, ale stále funkčný dystrofín, čím sa zlepšuje cvičebná kapacita u pacientov.

(11) Waylivra

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Ionis Pharmaceuticals a jej dcérskou spoločnosťou Akcea Therapeutics.

Čas uvedenia na trh: Európska lieková agentúra (EMA) schválila uvedenie na trh v máji 2019.

Indikácie: Ako adjuvantná liečba popri kontrole diéty u dospelých pacientov so syndrómom familiárnej chylomikronémie (FCS).

Poznámky: Waylivra je antisense oligonukleotidový liek, ktorý je prvým liekom schváleným na predaj na svete na liečbu FCS.

(12) Leqvio

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Novartis.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou na uvedenie na trh v decembri 2020.

Indikácie: Na liečbu dospelých s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna a nefamiliárna) alebo zmiešanou dyslipidémiou.

Poznámky: Leqvio je siRNA liek zameraný na PCSK9 mRNA.Ide o celosvetovo prvú siRNA terapiu na zníženie cholesterolu (LDL-C).Podáva sa subkutánnou injekciou.Liek znižuje hladinu proteínu PCSK9 prostredníctvom RNA interferencie, čím znižuje hladinu LDL-C.Klinické údaje ukazujú, že u pacientov, ktorí nedokážu znížiť hladiny LDL-C na cieľovú úroveň po liečbe maximálnou tolerovanou dávkou statínov, môže Leqvio znížiť LDL-C približne o 50 %.

(13) Oxlumo

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Alnylam Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou na uvedenie na trh v novembri 2020.

Indikácie: Na liečbu primárnej hyperoxalúrie typu 1 (PH1).

Poznámky: Oxlumo je siRNA liek zacielený na mRNA hydroxykyselinovej oxidázy 1 (HAO1) ​​a spôsob podávania je subkutánna injekcia.Liečivo bolo vyvinuté pomocou najnovšej vylepšenej stabilizačnej chémie spoločnosti Alnylam, konjugačnej technológie ESC-GalNAc, ktorá umožňuje subkutánne podanie siRNA s väčšou perzistenciou a účinnosťou.Liečivo degraduje alebo inhibuje mRNA hydroxykyseliny oxidázy 1 (HAO1), znižuje hladinu glykolát oxidázy v pečeni a potom spotrebováva substrát potrebný na produkciu oxalátu, čím sa znižuje produkcia oxalátu na kontrolu progresie ochorenia u pacientov a zlepšenie symptómov ochorenia.

(14) Viltepso

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou NS Pharma, dcérskou spoločnosťou Nippon Shinyaku.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing v auguste 2020.

Indikácie: Na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie (DMD) s mutáciou génu preskočenia exónu 53 v géne DMD.

Poznámky: Viltepso je antisense oligonukleotidový liek, ktorý sa môže viazať na pozíciu exónu 53 pre-mRNA génu DMD, čo spôsobuje, že časť exónu 53 je vyrezaná po vytvorení zrelej mRNA, čím sa čiastočne koriguje čítací rámec mRNA Box pomáha pacientom syntetizovať niektoré funkčné formy dystrofínu, ktoré sú kratšie ako u pacientov s normálnymi proteínmi.

(15) Amondys 45

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Sarepta Therapeutics.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA pre marketing vo februári 2021.

Indikácie: Na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie (DMD) s mutáciou génu preskočenia exónu 45 v géne DMD.

Poznámky: Amondys 45 je antisense oligonukleotidový liek, antisense oligonukleotid sa môže viazať na pozíciu exónu 45 pre-mRNA génu DMD, čo vedie k zablokovaniu časti exónu 45 po vytvorení zrelej mRNA excízie, čím sa čiastočne koriguje čítací rámec mRNA, čo pomáha pacientom syntetizovať kratšie dystrofínové funkčné formy pacienta, než sú normálne funkčné formy proteínu pacienta

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Alnylam Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA na uvedenie na trh v júni 2022.

Indikácie: Na liečbu dedičnej transtyretínovej amyloidózy s polyneuropatiou (hATTR-PN) u dospelých.

Poznámky: Amvuttra (Vutrisiran) je siRNA liek zacielený na transtyretínovú (ATTR) mRNA, podávaný subkutánnou injekciou.Vutrisiran je založený na platforme dodávania konjugátu Alnylam's Enhanced Stability Chemistry (ESC)-GalNAc so zvýšenou účinnosťou a metabolickou stabilitou.Schválenie terapie je založené na 9-mesačných údajoch jej III. fázy klinickej štúdie (HELIOS-A) a celkové výsledky ukazujú, že terapia zlepšila symptómy hATTR-PN a u viac ako 50 % pacientov došlo k zvráteniu alebo zastaveniu zhoršovania.

4. Iné lieky na génovú terapiu

(1) Rexin-G

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Epeius Biotech.

Čas uvedenia na trh: V roku 2005 bol schválený na uvedenie na trh Filipínskym úradom pre potraviny a liečivá (BFAD).

Indikácie: Na liečbu pokročilých nádorových ochorení rezistentných na chemoterapiu.

Poznámky: Rexin-G je génová injekcia nanočastíc.Zavádza mutantný gén cyklínu G1 do cieľových buniek prostredníctvom retrovírusového vektora, aby špecificky zabíjal pevné nádory.Spôsob podávania je intravenózna infúzia.Ako liek cielený na nádor, ktorý aktívne vyhľadáva a ničí metastatické rakovinové bunky, má určitý liečebný účinok na pacientov, u ktorých zlyhali iné lieky proti rakovine, vrátane cielených biologických liekov.

(2) Neovasculgen

Spoločnosť: Vyvinutý Inštitútom ľudských kmeňových buniek.

Čas kótovania: V Rusku bol schválený na kótovanie 7. decembra 2011 a potom bol v roku 2013 uvedený na trh na Ukrajine.

Indikácie: Na liečbu ochorenia periférnych ciev, vrátane ťažkej ischémie končatín.

Poznámky: Neovasculgen je génová terapia založená na DNA plazmidoch.Gén vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) 165 sa skonštruuje na kostre plazmidu a podáva sa infúziou pacientom.

(3) Kolategén

Spoločnosť: Spoločne vyvinutá univerzitou v Osake a spoločnosťami rizikového kapitálu.

Čas uvedenia na trh: Schválené ministerstvom zdravotníctva, práce a sociálnych vecí Japonska v auguste 2019.

Indikácie: Liečba kritickej ischémie dolných končatín.

Poznámky: Collategene je génová terapia založená na plazmide, prvý domáci liek na génovú terapiu, ktorý vyrába spoločnosť AnGes, spoločnosť na génovú terapiu v Japonsku.Hlavnou zložkou tohto lieku je nahý plazmid obsahujúci génovú sekvenciu ľudského hepatocytového rastového faktora (HGF).Ak sa liek vstrekne do svalov dolných končatín, exprimovaný HGF podporí tvorbu nových krvných ciev okolo upchatých krvných ciev.Klinické štúdie potvrdili jeho účinok na zlepšenie vredov.

Ako môže Foregene pomôcť pri vývoji génovej terapie?

Pomáhame šetriť čas skríningu vo veľkom meradle v ranom štádiu vývoja lieku siRNA.

Viac podrobností navštívte:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/