Nedávno boli na trh schválené tri lieky na génovú terapiu, a to: (1) Dňa 21. júla 2022 spoločnosť PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) oznámila, že jej AAV génová terapia Upstaza™ bola schválená Európskou komisiou. Ide o prvú predávanú génovú terapiu priamo vstreknutú do mozgu (pozrite si predchádzajúce články: Ďalší míľnik v génovej terapii AAV ako prvý vo svete schválený ako prvý |(2) Dňa 17. augusta 2022 americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil génovú terapiu Zynteglo od spoločnosti Bluebird Bio (betibeglogene autotemcel, beti-cel) na liečbu beta talasémie.Schválenie terapie v Spojených štátoch je nepochybne „pomocou na snehu“ pre spoločnosť Bluebird Bio, ktorá je vo finančnej kríze.(3) Dňa 24. augusta 2022 spoločnosť BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) oznámila, že Európska komisia schválila podmienené uvedenie na trh ROCTAVIAN™ (valoktokogén roxaparvovec), génovej terapie pre hemofíliu A, na liečbu pacientov bez inhibítorov faktora FVIII v anamnéze a negatívnych marketingových protilátok AAV5 pre dospelých pacientov s vážnou hemofíliou A!Doteraz bolo na celom svete schválených 41 liekov na génovú terapiu.

Gén je základná genetická jednotka, ktorá riadi vlastnosti.Okrem génov niektorých vírusov, ktoré sa skladajú z RNA, sú gény väčšiny organizmov zložené z DNA.Väčšina chorôb organizmu je spôsobená interakciou medzi génmi a prostredím a mnohé choroby sa dajú vyliečiť alebo v podstate zmierniť génovou terapiou.Génová terapia je považovaná za revolúciu v oblasti medicíny a farmácie.Široké liečivá na génovú terapiu zahŕňajú liečivá založené na liečivách DNA modifikovanej DNA (ako sú liečivá na génovú terapiu in vivo na báze vírusového vektora, liečivá na génovú terapiu in vitro, liečivá s nahým plazmidom atď.) a liečivá na RNA (ako sú liečivá antisense oligonukleotidov, liečivá siRNA a génová terapia mRNA atď.);úzko definované Lieky na génovú terapiu zahŕňajú najmä lieky na plazmidovú DNA, lieky na génovú terapiu založené na vírusových vektoroch, lieky na génovú terapiu založené na bakteriálnych vektoroch, systémy na úpravu génov a lieky na bunkovú terapiu, ktoré sú geneticky modifikované in vitro.Po rokoch kľukatého vývoja dosiahli lieky na génovú terapiu inšpiratívne klinické výsledky.(okrem DNA vakcín a mRNA vakcín) bolo vo svete schválených 41 liekov na génovú terapiu.S uvedením produktov a rýchlym vývojom technológie génovej terapie sa génová terapia blíži k obdobiu prudkého rozvoja.

Klasifikácia génovej terapie (zdroj obrázka: Biological Jingwei)

Tento článok uvádza 41 génových terapií, ktoré boli schválené na uvedenie na trh (okrem DNA vakcín a mRNA vakcín).

1. In vitro génová terapia

(1) Strimvelis

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou GlaxoSmithKline (GSK).

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou v máji 2016.

Indikácie: Na liečbu ťažkej kombinovanej imunodeficiencie (SCID).

Poznámky: Všeobecným procesom tejto terapie je najprv získať pacientove vlastné krvotvorné kmeňové bunky, expandovať a kultivovať ich in vitro a potom použiť retrovírus na zavedenie kópie funkčného génu ADA (adenozíndeamináza) do ich krvotvorných kmeňových buniek a nakoniec preniesť modifikované krvotvorné kmeňové bunky.Hematopoetické kmeňové bunky sa infúzia vrátia späť do tela.Klinické výsledky ukázali, že 3-ročná miera prežitia pacientov s ADA-SCID liečených Strimvelisom bola 100 %.

(2) Zalmoxis

Spoločnosť: Vyrába MolMed, Taliansko.

Čas uvedenia na trh: Získané podmienečné povolenie na uvedenie na trh EÚ v roku 2016.

Indikácie: Používa sa na adjuvantnú liečbu imunitného systému pacientov po transplantácii krvotvorných buniek.

Poznámky: Zalmoxis je alogénna T-bunková samovražedná génová imunoterapia modifikovaná retrovírusovým vektorom.Samovražedné gény 1NGFR a HSV-TK Mut2 umožňujú ľuďom kedykoľvek použiť ganciklovir na usmrtenie T buniek, ktoré spôsobujú nepriaznivé imunitné reakcie, zabrániť ďalšiemu zhoršeniu GVHD, ktoré sa môže vyskytnúť, a obnoviť imunitnú funkciu u pacientov s haploidentickou HSCT po chirurgickom zákroku Escort.

(3) Invossa-K

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou TissueGene (KolonTissueGene).

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Južnej Kórei v júli 2017.

Indikácie: Na liečbu degeneratívnej artritídy kolena.

Poznámky: Invossa-K je alogénna bunková génová terapia zahŕňajúca ľudské chondrocyty.Alogénne bunky sú geneticky modifikované in vitro a modifikované bunky môžu exprimovať a vylučovať transformujúci rastový faktor β1 (TGF-β1) po intraartikulárnej injekcii.β1), čím sa zlepšujú príznaky osteoartritídy.Klinické výsledky ukazujú, že Invossa-K môže výrazne zlepšiť artritídu kolena.Licenciu zrušil juhokórejský regulátor liekov v roku 2019, pretože výrobca nesprávne označil použité zložky.

(4) Zynteglo

Spoločnosť: Vyvinutá americkou spoločnosťou bluebird bio (bluebird bio).

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou v roku 2019 a schválené FDA v auguste 2022.

Indikácie: Na liečbu β-talasémie závislej od transfúzií.

Poznámky: Zynteglo je lentivírusová génová terapia in vitro, ktorá využíva lentivírusový vektor na zavedenie funkčnej kópie normálneho génu β-globínu (gén βA-T87Q-globínu) do krvotvorných kmeňových buniek odobratých pacientom.a potom tieto geneticky modifikované autológne krvotvorné kmeňové bunky podajte infúziou späť pacientovi.Keď má pacient normálny gén βA-T87Q-globínu, môže produkovať normálny proteín HbAT87Q, ktorý môže účinne znížiť alebo eliminovať potrebu krvných transfúzií.Je to jednorazová terapia určená na nahradenie doživotných krvných transfúzií a celoživotných liekov pre pacientov vo veku 12 rokov a starších.

(5) Skysona

Spoločnosť: Vyvinutá americkou spoločnosťou bluebird bio (bluebird bio).

Čas uvedenia na trh: Schválené EÚ na uvedenie na trh v júli 2021.

Indikácie: Na liečbu včasnej cerebrálnej adrenoleukodystrofie (CALD).

Poznámky: Génová terapia Skysona je jedinou jednorazovou génovou terapiou schválenou na liečbu včasnej cerebrálnej adrenoleukodystrofie (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je lentivírusová in vitro génová terapia z hematopoetických kmeňových buniek Lenti-D.Všeobecný proces terapie je nasledujúci: autológne hematopoetické kmeňové bunky sa odoberú pacientovi, in vitro sa modifikujú lentivírusom nesúcim ľudský gén ABCD1 a potom sa infúzia vrátia späť pacientovi.Na liečbu pacientov mladších ako 18 rokov s mutáciou génu ABCD1 a CALD.

(6) Kymriah

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Novartis.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v auguste 2017.

Indikácie: Liečba prekurzorovej B-bunkovej akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL) a recidivujúcej a refraktérnej DLBCL.

Poznámky: Kymriah je lentivírusový liek na génovú terapiu in vitro, prvá schválená terapia CAR-T na svete, zameraná na CD19 a využívajúca kostimulačný faktor 4-1BB.Cena je 475 000 USD v USA a 313 000 USD v Japonsku.

(7) Yescarta

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Kite Pharma, dcérskou spoločnosťou Gilead.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v októbri 2017.

Indikácie: Na liečbu recidivujúceho alebo refraktérneho veľkobunkového B-lymfómu.

Poznámky: Yescarta je retrovírusová génová terapia in vitro.Je to druhá terapia CAR-T schválená na svete.Zameriava sa na CD19 a využíva kostimulačný faktor CD28.Cena v USA je 373 000 dolárov.

(8) Tecartus

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Gilead (GILD).

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v júli 2020.

Indikácie: Pre recidivujúci alebo refraktérny lymfóm z plášťových buniek.

Poznámky: Tecartus je autológna terapia CAR-T bunkami zameraná na CD19 a je treťou terapiou CAR-T schválenou na uvedenie na trh na svete.

(9) Breyanzi

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Bristol-Myers Squibb (BMS).

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA vo februári 2021.

Indikácie: Recidivujúci alebo refraktérny (R/R) veľkobunkový B-lymfóm (LBCL).

Poznámky: Breyanzi je in vitro génová terapia založená na lentivíruse a štvrtá terapia CAR-T schválená na uvedenie na trh vo svete, zameraná na CD19.Schválenie spoločnosti Breyanzi je míľnikom pre spoločnosť Bristol-Myers Squibb v oblasti bunkovej imunoterapie, ktorú spoločnosť Bristol-Myers získala, keď v roku 2019 získala spoločnosť Celgene za 74 miliárd dolárov.

(10) Abecma

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý Bristol-Myers Squibb (BMS) a bluebird bio.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v marci 2021.

Indikácie: Recidivujúci alebo refraktérny mnohopočetný myelóm.

Poznámky: Abecma je génová terapia in vitro založená na lentivíruse, prvá terapia CAR-T bunkami na svete zameraná na BCMA a piata terapia CAR-T schválená FDA.Princípom liečiva je expresia chimérického BCMA receptora na autológnych T bunkách pacienta prostredníctvom genetickej modifikácie sprostredkovanej lentivírusom in vitro.Pred infúziou lieku bunkového génu pacient dostal dve zlúčeniny cyklofosfamidu a fludarabínu na predbežnú liečbu.Liečba na odstránenie nemodifikovaných T buniek z pacienta a potom infúzia modifikovaných T buniek späť do tela pacienta, aby sa vyhľadali a zabili rakovinové bunky exprimujúce BCMA.

(11) Libmeldy

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Orchard Therapeutics.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou na uvedenie na trh v decembri 2020.

Indikácie: Na liečbu metachromatickej leukodystrofie (MLD).

Poznámky: Libmeldy je génová terapia založená na lentivírusovej in vitro génovej modifikácii autológnych CD34+ buniek.Klinické údaje ukazujú, že jedna intravenózna infúzia Libmeldy je účinná pri modifikácii priebehu skorého nástupu MLD a ťažkého motorického a kognitívneho poškodenia u neliečených pacientov v rovnakom veku.

(12) Benoda

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou WuXi Junuo.

Čas uvedenia na trh: Oficiálne schválené NMPA v septembri 2021.

Indikácie: Liečba relabujúceho alebo refraktérneho veľkobunkového B-lymfómu (r/r LBCL) u dospelých pacientov po druholíniovej alebo systémovej liečbe.

Poznámky: Benoda je anti-CD19 CAR-T génová terapia a je tiež základným produktom WuXi Junuo.Je to druhý produkt CAR-T schválený v Číne, s výnimkou recidivujúceho/refraktérneho veľkobunkového B-lymfómu.Okrem toho WuXi Junuo tiež plánuje vyvinúť injekciu Ruiki Orenza na liečbu rôznych iných indikácií, vrátane folikulárneho lymfómu (FL), lymfómu z plášťových buniek (MCL), chronickej lymfocytovej leukémie (CLL), difúzneho veľkobunkového lymfómu druhej línie (DLBCL) a akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL).

(13) CARVYKTI

Spoločnosť: Prvý schválený produkt spoločnosti Legend Bio.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA vo februári 2022.

Indikácie: Liečba relabujúceho alebo refraktérneho mnohopočetného myelómu (R/R MM).

Poznámky: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, označovaný ako Cilta-cel) je CAR-T bunková imunitná génová terapia s dvomi jednodoménovými protilátkami zameranými na B bunkový maturačný antigén (BCMA).Údaje ukazujú, že CARVYKTI preukázala celkovú mieru odpovede až 98 % u pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí predtým dostávali štyri alebo viac terapií vrátane inhibítorov proteazómu, imunomodulátorov a monoklonálnych protilátok proti CD38.

2. In vivo génová terapia založená na vírusových vektoroch

(1) Gendicína/znovuzrodenie

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Shenzhen Saibainuo Company.

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Číne v roku 2003.

Indikácie: Na liečbu spinocelulárneho karcinómu hlavy a krku.

Poznámky: Injekcia rekombinantného ľudského adenovírusu p53 Gendicine/Jinshengsheng je liek na adenovírusovú vektorovú génovú terapiu s nezávislými právami duševného vlastníctva, ktoré vlastní spoločnosť Shenzhen Saibainuo Company.Liečivo sa skladá z normálneho ľudského nádorového supresorového génu p53 a umelo modifikovaného rekombinantného replikačne deficitného Ľudský adenovírus typu 5 sa skladá z ľudského adenovírusu typu 5. Prvý z nich je hlavnou štruktúrou lieku, ktorý má protinádorový účinok, a druhý pôsobí hlavne ako nosič.Adenovírusový vektor nesie terapeutický gén p53 do cieľovej bunky a exprimuje nádorový supresorový gén p53 v cieľovej bunke.Produkt môže up-regulovať rôzne protirakovinové gény a down-regulovať aktivity rôznych onkogénov, čím zvyšuje protinádorový účinok tela a dosahuje účel zabíjania nádorov.

(2) Rigvir

Spoločnosť: Vyvinutá lotyšskou spoločnosťou Latima.

Čas uvedenia na trh: Schválené v Lotyšsku v roku 2004.

Indikácie: Na liečbu melanómu.

Poznámky: Rigvir je génová terapia založená na génovo modifikovanom enterovírusovom vektore ECHO-7, ktorý sa používa v Lotyšsku, Estónsku, Poľsku, Arménsku, Bielorusku a na iných miestach a je tiež registrovaný v EMA Európskej únie..Klinické prípady za posledných desať rokov preukázali, že onkolytický vírus Rigvir je bezpečný a účinný a môže zvýšiť mieru prežitia pacientov s melanómom 4-6 krát.Okrem toho je terapia vhodná aj pre rôzne iné druhy rakoviny, vrátane rakoviny hrubého čreva a konečníka, rakoviny pankreasu, rakoviny močového mechúra.rakovina, rakovina obličiek, rakovina prostaty, rakovina pľúc, rakovina maternice, lymfosarkóm atď.

(3) Oncorine/Ankerui

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Číne v roku 2005.

Indikácie: Liečba nádorov hlavy a krku, rakoviny pečene, rakoviny pankreasu, rakoviny krčka maternice a iných nádorových ochorení.

Poznámky: Oncorine je produkt na génovú terapiu onkolytického vírusu využívajúci adenovírus ako vektor.Získaný onkolytický adenovírus sa môže špecificky replikovať v nádoroch s chýbajúcim alebo abnormálnym génom p53, čo spôsobuje lýzu nádorových buniek, čím zabíja nádorové bunky.bez poškodenia normálnych buniek.Klinické výsledky ukazujú, že Anke Rui má dobrú bezpečnosť a účinnosť na rôzne zhubné nádory.

(4) Glybera

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou uniQure.

Čas uvedenia na trh: Schválené v Európe v roku 2012.

Indikácie: Liečba deficitu lipoproteínovej lipázy (LPLD) s ťažkými alebo rekurentnými epizódami pankreatitídy napriek prísnemu obmedzeniu tukovej diéty.

Poznámky: Glybera (alipogénny tiparvovec) je liek na génovú terapiu založený na AAV ako vektore.Táto terapia využíva AAV ako vektor na prenos terapeutického génu LPL do svalových buniek, takže zodpovedajúce bunky môžu produkovať určité množstvo lipoproteínovej lipázy, zohráva úlohu pri zmierňovaní ochorenia a táto terapia je účinná dlhodobo po jednom podaní (účinok môže trvať mnoho rokov).Droga bola vyradená zo zoznamu v roku 2017 a dôvody na jej vyradenie môžu súvisieť s dvoma faktormi: príliš vysokými cenami a obmedzeným dopytom na trhu.Priemerná cena jednej liečby týmto liekom je až 1 milión amerických dolárov a zatiaľ si ho kúpil a užíval iba jeden pacient.Zdravotná poisťovňa to síce preplatila za 900 000 amerických dolárov, no pre poisťovňu je to aj veľká záťaž.Okrem toho je indikácia lieku príliš zriedkavá, s incidenciou približne 1 z 1 milióna a vysokou mierou nesprávnej diagnózy.

(5) Imlygic

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Amgen.

Čas uvedenia na trh: V roku 2015 bol schválený na kótovanie v Spojených štátoch a Európskej únii.

Indikácie: Liečba melanómových lézií, ktoré nie je možné úplne odstrániť operáciou.

Poznámky: Imlygic je geneticky modifikovaný (odstránením svojich génových fragmentov ICP34.5 a ICP47 a vložením génu ľudského faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov GM-CSF do vírusu) oslabený onkolytický vírus vírusu herpes simplex typu 1 (HSV-1), prvý onkolytický vírusový génový liek schválený FDA.Spôsob podávania je intraléznou injekciou.Priama injekcia do melanómových lézií môže spôsobiť prasknutie nádorových buniek a uvoľnenie antigénov odvodených od nádoru a GM-CSF na podporu protinádorových imunitných reakcií.

(6) Luxturna

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Spark Therapeutics, dcérskou spoločnosťou Roche.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v roku 2017 a následne schválené na uvedenie na trh v Európe v roku 2018.

Indikácie: Na liečbu detí a dospelých so stratou zraku v dôsledku mutácií v dvojitej kópii génu RPE65, ale s dostatočným počtom životaschopných buniek sietnice.

Poznámky: Luxturna je génová terapia založená na AAV, ktorá sa podáva subretinálnou injekciou.Génová terapia využíva AAV2 ako nosič na zavedenie funkčnej kópie normálneho génu RPE65 do buniek sietnice pacienta, takže zodpovedajúce bunky exprimujú normálny proteín RPE65 na kompenzáciu defektu proteínu RPE65 pacienta, čím sa zlepší zrak pacienta.

(7) Zolgensma

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou AveXis, dcérskou spoločnosťou Novartisu.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v máji 2019.

Indikácie: Liečba spinálnej svalovej atrofie (Spinal Muscular Atrophy, SMA) pacientov mladších ako 2 roky.

Poznámky: Zolgensma je génová terapia založená na AAV vektore.Tento liek je jediný jednorazový liečebný plán pre spinálnu svalovú atrofiu schválený na uvedenie na trh na svete.stránka je míľnikovým pokrokom.Táto génová terapia využíva vektor scAAV9 na zavedenie normálneho génu SMN1 pacientom prostredníctvom intravenóznej infúzie, čím sa vytvorí normálny proteín SMN1, čím sa zlepší funkcia postihnutých buniek, ako sú motorické neuróny.Na rozdiel od toho lieky SMA Spinraza a Evrysdi vyžadujú opakované dávkovanie počas dlhého časového obdobia, pričom Spinraza sa podáva ako spinálna injekcia každé štyri mesiace a Evrysdi, denný perorálny liek.

(8) Delytact

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Čas uvedenia na trh: Podmienečné schválenie od japonského ministerstva zdravotníctva, práce a sociálnych vecí (MHLW) v júni 2021.

Indikácie: Na liečbu malígneho gliómu.

Poznámky: Delytact je štvrtý celosvetovo schválený produkt na génovú terapiu onkolytického vírusu a prvý onkolytický vírusový produkt schválený na liečbu malígneho gliómu.Delytact je geneticky upravený onkolytický vírus vírusu herpes simplex typu 1 (HSV-1) vyvinutý Dr. Todo a kolegami.Delytact zavádza ďalšiu delečnú mutáciu do genómu G207 HSV-1 druhej generácie, čím sa zvyšuje jeho selektívna replikácia v rakovinových bunkách a indukcia protinádorových imunitných reakcií, pričom sa zachováva vysoký bezpečnostný profil.Delytact je prvá tretia generácia onkolytika HSV-1, ktorá je v súčasnosti klinicky hodnotená.Schválenie Delytactu v Japonsku bolo založené na jednoramennom klinickom skúšaní fázy 2.U pacientov s rekurentným glioblastómom Delytact splnil primárny koncový ukazovateľ jednoročného prežitia a výsledky ukázali, že Delytact fungoval lepšie ako G207.Silná replikácia a vyššia protinádorová aktivita.Toto je účinné pri modeloch solídnych nádorov vrátane nádorov prsníka, prostaty, schwannómu, nosohltanu, hepatocelulárnych, kolorektálnych, malígnych nádorov pošvy periférnych nervov a rakoviny štítnej žľazy.

(9) Upstaza

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Čas uvedenia na trh: Schválené EÚ v júli 2022.

Indikácia: Pri deficite aromatickej L-aminokyseliny dekarboxylázy (AADC), schválená na liečbu pacientov vo veku 18 mesiacov a starších.

Poznámky: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je in vivo génová terapia využívajúca adeno-asociovaný vírus typu 2 (AAV2) ako vektor.Pacient je chorý v dôsledku mutácie génu kódujúceho enzým AADC.AAV2 nesie zdravý gén kódujúci enzým AADC.Terapeutický účinok sa dosahuje vo forme genetickej kompenzácie.Teoreticky je jedna dávka účinná po dlhú dobu.Ide o prvú uvedenú génovú terapiu priamo vstreknutú do mozgu.Povolenie na uvedenie na trh sa vzťahuje na všetkých 27 členských štátov EÚ, ako aj na Island, Nórsko a Lichtenštajnsko.

(9) Roctavian

Spoločnosť: Vyvinuté spoločnosťou BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Čas uvedenia na trh: Schválené EÚ v auguste 2022.

Indikácie: Na liečbu dospelých pacientov s ťažkou hemofíliou A bez anamnézy inhibície faktora FVIII a negatívnych protilátok AAV5.

Poznámky: Roctavian (valoktokogén roxaparvovec) používa AAV5 ako vektor a používa ľudský pečeňovo špecifický promótor HLP na riadenie expresie ľudského koagulačného faktora osem (FVIII) s deletovanou doménou B.Rozhodnutie Európskej komisie o schválení uvedenia na trh valoktokogénu roxaparvovec vychádza z celkových údajov klinického vývojového programu lieku.Medzi nimi klinická štúdia fázy III GENEr8-1 ukázala, že v porovnaní s údajmi z roku pred zaradením do štúdie po jednorazovej infúzii valoktokogénu roxaparvovec mali subjekty výrazne nižšiu ročnú mieru krvácania (ABR), menej časté užívanie proteínových prípravkov rekombinantného faktora VIII (F8) alebo signifikantné zvýšenie aktivity F8 v krvi tela.Po 4 týždňoch liečby sa u subjektov znížilo ročné užívanie F8 a ABR vyžadujúce liečbu o 99 % a 84 %, čo je štatisticky významný rozdiel (p < 0,001).Bezpečnostný profil bol priaznivý, u žiadneho subjektu sa nevyskytla inhibícia faktora F8, malignita alebo trombotické vedľajšie účinky a neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (SAE).

3. Lieky na báze malých nukleových kyselín

(1) Vitravene

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý spoločnosťami Ionis Pharma (predtým Isis Pharma) a Novartis.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA a EU EMA v rokoch 1998 a 1999.

Indikácie: Na liečbu cytomegalovírusovej retinitídy u HIV pozitívnych pacientov.

Poznámky: Vitravene je antisense oligonukleotidový liek a prvý oligonukleotidový liek schválený na predaj na svete.Na začiatku trhu bol dopyt po anticytomegalovírusových liekoch veľmi naliehavý;potom v dôsledku vývoja vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie počet prípadov cytomegalovírusu prudko klesol.Vzhľadom na nízky dopyt na trhu bol liek uvedený na trh v rokoch 2002 a 2006. Stiahnutie v krajinách EÚ a USA.

(2) Macugen

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý spoločnosťami Pfizer a Eyetech.

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Spojených štátoch v roku 2004.

Indikácie: Na liečbu neovaskulárnej vekom podmienenej degenerácie makuly.

Poznámky: Macugen je pegylovaný modifikovaný oligonukleotidový liek, ktorý môže zacieliť a viazať sa na vaskulárny endotelový rastový faktor (izoforma VEGF165) a podáva sa intravitreálnou injekciou.

(3) Defitelio

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Jazz.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou v roku 2013 a schválené FDA v marci 2016.

Indikácie: Na liečbu okluzívnej choroby hepatálnej venuly spojenej s renálnou alebo pľúcnou dysfunkciou po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek.

Poznámky: Defitelio je oligonukleotidový liek, zmes oligonukleotidov s vlastnosťami plazmínu.V roku 2009 bol stiahnutý z komerčných dôvodov.

(4) Kynamro

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý spoločnosťami Ionis Pharma a Kastle.

Čas uvedenia na trh: Schválený v Spojených štátoch ako liek na ojedinelé ochorenia v roku 2013.

Indikácie: Na adjuvantnú liečbu homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie.

Poznámky: Kynamro je antisense oligonukleotidový liek, antisense oligonukleotid zameraný na ľudský apo B-100 mRNA.Kynamro sa podáva v dávke 200 mg subkutánne raz týždenne.

(5) Spinraza

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Ionis Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v decembri 2016.

Indikácie: Na liečbu spinálnej svalovej atrofie (SMA).

Poznámky: Spinraza (nusinersen) je antisense oligonukleotidový liek.Spinraza môže zmeniť zostrih RNA génu SMN2 väzbou na miesto zostrihu exónu 7 SMN2, čím sa zvýši produkcia plne funkčného proteínu SMN .V auguste 2016 spoločnosť BIOGEN Corporation uplatnila svoju opciu na získanie globálnych práv Spinraza.Spinraza začala svoju prvú klinickú skúšku na ľuďoch v roku 2011. Len za 5 rokov bola schválená FDA v roku 2016, čo odráža plné uznanie FDA jej účinnosti.Liek bol schválený na uvedenie na trh v Číne v apríli 2019. Celý schvaľovací cyklus spoločnosti Spinraza v Číne je kratší ako 6 mesiacov.Od prvého schválenia lieku Spinraza v Spojených štátoch prešli 2 roky a 2 mesiace.Takýto trhák zahraničnej zriedkavej choroby nový liek je v Rýchlosť zaradenia do zoznamu v Číne je už veľmi rýchla.Dôvodom je aj „Oznámenie o vydaní prvého zoznamu nových zámorských liekov naliehavo potrebných pre klinický výskum“ vydané Centrom pre hodnotenie liekov 1. novembra 2018, ktoré bolo zaradené do prvej šarže 40 kľúčových zahraničných nových liekov na zrýchlené preskúmanie a Spinraza sa zaradila medzi.

(6) Exondys 51

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou AVI BioPharma (neskôr premenovaná na Sarepta Therapeutics).

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v septembri 2016.

Indikácie: Na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie (DMD) s mutáciou génu DMD v géne preskoku exónu 51.

Poznámky: Exondys 51 je antisense oligonukleotidový liek.Antisense oligonukleotid sa môže viazať na pozíciu exónu 51 pre-mRNA génu DMD, čo vedie k vytvoreniu zrelej mRNA.Excízia, čím sa čiastočne koriguje čítací rámec mRNA, pomáha pacientovi syntetizovať niektoré funkčné formy dystrofínu, ktoré sú kratšie ako normálny proteín, čím sa zlepšujú pacientove symptómy.

(7) Tegsedi

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Ionis Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou úniou na uvedenie na trh v júli 2018.

Indikácie: Na liečbu dedičnej transtyretínovej amyloidózy (hATTR).

Poznámky: Tegsedi je antisense oligonukleotidový liek zacielený na transtyretínovú mRNA.Je to prvý schválený liek na svete na liečbu hATTR.Spôsob podania je subkutánna injekcia.Liečivo znižuje produkciu proteínu ATTR zacielením na mRNA transtyretínu (ATTR) a má dobrý pomer prínosu a rizika pri liečbe ATTR.Štádium ochorenia ani prítomnosť kardiomyopatie neboli relevantné.

(8) Onpattro

Spoločnosť: Spoločne vyvinutý spoločnosťami Alnylam a Sanofi.

Čas uvedenia na trh: Schválené na kótovanie v Spojených štátoch v roku 2018.

Indikácie: Na liečbu dedičnej transtyretínovej amyloidózy (hATTR).

Poznámky: Onpattro je liek siRNA zameraný na transtyretínovú mRNA, ktorý znižuje produkciu proteínu ATTR v pečeni a akumuláciu amyloidných depozitov v periférnych nervoch zacielením na mRNA transtyretínu (ATTR)., čím sa zlepšujú a zmierňujú symptómy ochorenia.

(9) Givlaari

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Alnylam Corporation.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v novembri 2019.

Indikácie: Na liečbu akútnej hepatálnej porfýrie (AHP) u dospelých.

Poznámky: Givlaari je liek siRNA, druhý liek siRNA schválený na predaj po Onpattro.Liečivo sa podáva subkutánne a zameriava sa na mRNA na degradáciu proteínu ALAS1.Mesačná liečba Givlaari môže významne a trvalo znížiť hladinu ALAS1 v pečeni, čím sa znížia hladiny neurotoxickej ALA a PBG na normálnu úroveň, čím sa zmiernia symptómy ochorenia pacienta.Údaje ukázali, že u pacientov liečených Givlaari došlo k 74 % zníženiu počtu vzplanutí ochorenia v porovnaní so skupinou s placebom.

(10) Vyondys53

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Sarepta Therapeutics.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v decembri 2019.

Indikácia: Na liečbu pacientov s DMD so zostrihovou mutáciou exónu 53 génu dystrofínu.

Poznámky: Vyondys 53 je antisense oligonukleotidový liek.Oligonukleotidové liečivo sa zameriava na proces zostrihu prekurzora mRNA dystrofínu.V nepriamom procese prekurzora dystrofínovej mRNA bol vonkajší exón 53 čiastočne zostrihnutý, tj nebol prítomný na zrelej mRNA, a bol navrhnutý tak, aby produkoval skrátený, ale stále funkčný dystrofínový proteín, čím sa zlepšila cvičebná kapacita u pacientov.

(11) Waylivra

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Ionis Pharmaceuticals a jej dcérskou spoločnosťou Akcea Therapeutics.

Čas uvedenia na trh: Schválené Európskou liekovou agentúrou (EMA) v máji 2019.

Indikácia: Ako prídavná liečba ku kontrolovanej diéte u dospelých pacientov so syndrómom familiárnej chylomikronémie (FCS).

Poznámky: Waylivra je antisense oligonukleotidový liek, ktorý je prvým liekom schváleným na liečbu FCS na svete.

(12) Leqvio

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Novartis.

Čas uvedenia na trh: Schválené EÚ v decembri 2020.

Indikácie: Na liečbu primárnej hypercholesterolémie dospelých (heterozygotná familiárna a nefamiliárna) alebo zmiešanej dyslipidémie.

Poznámky: Leqvio je siRNA liek zameraný na PCSK9 mRNA.Ide o celosvetovo prvú terapiu siRNA znižujúcou cholesterol (LDL-C).Spôsob podania je subkutánna injekcia.Liečivo pôsobí interferenciou RNA na zníženie hladín proteínu PCSK9, čo následne znižuje hladiny LDL-C.Klinické údaje ukazujú, že Leqvio môže znížiť LDL-C približne o 50 % u pacientov, ktorých hladiny LDL-C nemožno znížiť na cieľové hladiny napriek maximálnym tolerovaným dávkam statínov.

(13) Oxlumo

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Alnylam Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Schválené EÚ v novembri 2020.

Indikácie: Na liečbu primárnej hyperoxalúrie typu 1 (PH1).

Poznámky: Oxlumo je siRNA liek zameraný na mRNA hydroxykyselinovej oxidázy 1 (HAO1), ktorý sa podáva subkutánne.Liečivo bolo vyvinuté pomocou najnovšej vylepšenej stabilizačnej chemickej konjugačnej technológie ESC-GalNAc od spoločnosti Alnylam, ktorá umožňuje subkutánne podávané siRNA s väčšou perzistenciou a účinnosťou.Liečivo sa zameriava na degradáciu alebo inhibíciu hydroxykyselinovej oxidázy 1 (HAO1) ​​mRNA, znižuje hladinu glykolát oxidázy v pečeni a potom spotrebováva substrát potrebný na produkciu oxalátu a znižuje produkciu oxalátu na kontrolu progresie ochorenia a zlepšenie symptómov ochorenia u pacientov.

(14) Viltepso

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou NS Pharma, dcérskou spoločnosťou Nippon Shinyaku.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v auguste 2020.

Indikácie: Na liečbu Duchennovej svalovej dystrofie (DMD) s génovou mutáciou DMD v géne preskoku exónu 53.

Poznámky: Viltepso je fosforodiamid morfolino oligonukleotidový liek.Toto oligonukleotidové liečivo sa môže viazať na pozíciu exónu 53 pre-mRNA génu DMD, čo vedie k vytvoreniu zrelej mRNA.Exón je čiastočne odstránený, čím sa čiastočne koriguje čítací rámec mRNA, čo pomáha pacientovi syntetizovať niektoré funkčné formy dystrofínu, ktoré sú kratšie ako normálny proteín, čím sa zlepšujú pacientove symptómy.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Spoločnosť: Vyvinutá spoločnosťou Alnylam Pharmaceuticals.

Čas uvedenia na trh: Schválené FDA v júni 2022.

Indikácie: Na liečbu dospelej hereditárnej transtyretínovej amyloidózy s polyneuropatiou (hATTR-PN).

Poznámky: Amvuttra (Vutrisiran) je siRNA liek zacielený na transtyretínovú (ATTR) mRNA, ktorý sa podáva subkutánnou injekciou.Vutrisiran je navrhnutý na základe konjugovanej platformy Alnylam's Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc so zvýšenou účinnosťou a metabolickou stabilitou.Schválenie terapie je založené na 9-mesačných údajoch z jej klinickej štúdie fázy III (HELIOS-A), pričom celkové výsledky ukazujú, že terapia zlepšila symptómy hATTR-PN, pričom u viac ako 50 % pacientov došlo k zvráteniu alebo zastaveniu progresie.

4. Iné lieky na génovú terapiu

(1) Rexin-G

Spoločnosť: Vyvinutý spoločnosťou Epeius Biotech.

Čas uvedenia na trh: Schválené filipínskym úradom pre potraviny a liečivá (BFAD) v roku 2005.

Indikácie: Na liečbu pokročilých nádorových ochorení, ktoré sú odolné voči chemoterapii.

Poznámky: Rexin-G je génová injekcia nanočastíc.Zavádza mutantný gén cyklínu G1 do cieľových buniek prostredníctvom retrovírusového vektora, aby špecificky zabíjal pevné nádory.Spôsob podávania je intravenózna infúzia.Ako liek cielený na nádor, ktorý aktívne vyhľadáva a ničí metastatické rakovinové bunky, má určitý účinok na pacientov, ktorí sú neúčinní proti iným liekom na rakovinu, vrátane cielených biologických liekov.

(2) Neovasculgen

Spoločnosť: Vyvinutý Inštitútom ľudských kmeňových buniek.

Čas kótovania: Schválené na kótovanie v Rusku 7. decembra 2011 a následne v roku 2013 kótované na Ukrajine.

Indikácie: Na liečbu ochorenia periférnych artérií vrátane ťažkej ischémie končatín.

Poznámky: Neovasculgen je génová terapia založená na DNA plazmide, pri ktorej je gén vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) 165 skonštruovaný na plazmidovom hlavnom reťazci a podávaný pacientom infúziou.

(3) Kolategén

Spoločnosť: Spoluvyvinutá univerzitou v Osake a spoločnosťami rizikového kapitálu.

Čas zaradenia: Schválené japonským ministerstvom zdravotníctva, práce a sociálnych vecí na zaradenie do zoznamu v auguste 2019.

Indikácie: Liečba ťažkej ischémie dolných končatín.

Poznámky: Collategene je génová terapia založená na plazmide, prvý natívny japonský liek na génovú terapiu produkovaný AnGes.Hlavnou zložkou tohto lieku je nahý plazmid obsahujúci génovú sekvenciu ľudského hepatocytového rastového faktora (HGF).Ak sa liek vstrekne do svalov dolných končatín, exprimovaný HGF podporí tvorbu nových krvných ciev okolo upchatých krvných ciev.Klinické štúdie potvrdili jeho účinnosť pri zlepšovaní vredov.

KONIEC