Zdroj: Medical Micro
Po vypuknutí COVID-19 boli na trh rýchlo schválené dve mRNA vakcíny, čo pritiahlo väčšiu pozornosť k vývoju liekov na báze nukleových kyselín.V posledných rokoch množstvo liekov na báze nukleových kyselín, ktoré majú potenciál stať sa trhákom, publikovalo klinické údaje, ktoré sa týkajú srdcových a metabolických chorôb, chorôb pečene a rôznych zriedkavých chorôb.Očakáva sa, že lieky na báze nukleových kyselín sa stanú ďalšími liekmi s malou molekulou a protilátkovými liekmi.Tretí najväčší typ drogy.
Kategória liekov na báze nukleových kyselín
Nukleová kyselina je biologická makromolekulárna zlúčenina vytvorená polymerizáciou mnohých nukleotidov a je jednou z najzákladnejších látok života.Lieky na báze nukleových kyselín sú rôzne oligoribonukleotidy (RNA) alebo oligodeoxyribonukleotidy (DNA) s rôznymi funkciami, ktoré môžu priamo pôsobiť na cieľové gény spôsobujúce ochorenie alebo cieľové mRNA na liečbu chorôb na úrovni génov.
▲Proces syntézy z DNA cez RNA na proteín (zdroj obrázka: bing)
V súčasnosti medzi hlavné lieky na báze nukleových kyselín patria antisense nukleová kyselina (ASO), malá interferujúca RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), malá aktivačná RNA (saRNA), messenger RNA (mRNA), aptamér a ribozým., protilátky konjugované s nukleovou kyselinou (ARC) atď.
Okrem mRNA sa v posledných rokoch venuje väčšia pozornosť aj výskumu a vývoju iných liekov na báze nukleových kyselín.V roku 2018 bol schválený prvý liek na siRNA (Patisiran) na svete a bol to prvý liek na báze nukleovej kyseliny, ktorý využíval LNP transportný systém.V posledných rokoch sa tiež zrýchlila rýchlosť trhu s liekmi na báze nukleových kyselín.Len v rokoch 2018-2020 existujú 4 lieky siRNA, schválené boli tri lieky ASO (FDA a EMA).Okrem toho má aptamér, miRNA a ďalšie oblasti tiež veľa liekov v klinickom štádiu.
Výhody a výzvy liekov na báze nukleových kyselín
Od 80. rokov 20. storočia sa výskum a vývoj cieľovo orientovaných nových liekov postupne rozšíril a objavilo sa veľké množstvo nových liekov;tradičné chemické lieky s malou molekulou a protilátkové lieky majú farmakologické účinky väzbou na cieľové proteíny.Cieľovými proteínmi môžu byť enzýmy, receptory, iónové kanály atď.
Hoci liečivá s malou molekulou majú výhody ľahkej výroby, perorálneho podávania, lepších farmakokinetických vlastností a ľahkého prechodu cez bunkové membrány, ich vývoj je ovplyvnený liečivou schopnosťou cieľa (a tým, či má cieľový proteín vhodnú štruktúru a veľkosť vrecka)., Hĺbka, polarita atď.);podľa článku v Nature2018 len 3 000 z ~ 20 000 proteínov kódovaných ľudským genómom môžu byť lieky a iba 700 má vyvinuté zodpovedajúce lieky (v Hlavne chemikálie s malými molekulami).
Najväčšou výhodou liekov na báze nukleových kyselín je, že rôzne lieky možno vyvinúť iba zmenou sekvencie báz nukleovej kyseliny.V porovnaní s liekmi, ktoré fungujú na tradičnej proteínovej úrovni, je jeho vývojový proces jednoduchý, účinný a biologicky špecifický;v porovnaní s liečbou na úrovni genómovej DNA nemajú lieky na báze nukleových kyselín žiadne riziko génovej integrácie a sú flexibilnejšie v čase liečby.Liečbu možno zastaviť, keď nie je potrebná žiadna liečba.
Lieky na báze nukleových kyselín majú zjavné výhody, ako je vysoká špecifickosť, vysoká účinnosť a dlhodobý účinok.Avšak s mnohými výhodami a zrýchleným vývojom čelia lieky na báze nukleových kyselín tiež rôznym výzvam.
Jednou z nich je modifikácia RNA na zvýšenie stability liekov na báze nukleových kyselín a zníženie imunogenicity.
Druhým je vývoj nosičov na zabezpečenie stability RNA počas procesu prenosu nukleových kyselín a liekov na báze nukleových kyselín na dosiahnutie cieľových buniek/cieľových orgánov;
Tretím je zlepšenie systému podávania liekov.Ako zlepšiť systém podávania liekov, aby sa dosiahol rovnaký účinok s nízkymi dávkami.
Chemická modifikácia liekov na báze nukleových kyselín
Exogénne lieky na báze nukleových kyselín musia prekonať množstvo prekážok, aby mohli vstúpiť do tela, aby mohli hrať určitú úlohu.Tieto prekážky tiež spôsobili ťažkosti pri vývoji liekov na báze nukleových kyselín.S rozvojom nových technológií sa však niektoré problémy už podarilo vyriešiť chemickou úpravou.A prelom v technológii dodávacích systémov zohral dôležitú úlohu pri vývoji liekov na báze nukleových kyselín.
Chemická modifikácia môže zvýšiť schopnosť liekov RNA odolávať degradácii endogénnymi endonukleázami a exonukleázami a výrazne zvýšiť účinnosť liekov.V prípade liekov siRNA môže chemická modifikácia tiež zvýšiť selektivitu ich antisense vlákien, aby sa znížila mimocieľová aktivita RNAi, a zmenili sa fyzikálne a chemické vlastnosti, aby sa zlepšili schopnosti dodávania.
1. Chemická úprava cukru
V ranom štádiu vývoja liekov na báze nukleových kyselín mnohé zlúčeniny nukleových kyselín vykazovali dobrú biologickú aktivitu in vitro, ale ich aktivita in vivo bola značne znížená alebo úplne stratená.Hlavným dôvodom je, že nemodifikované nukleové kyseliny sú v tele ľahko štiepené enzýmami alebo inými endogénnymi látkami.Chemická modifikácia cukru zahŕňa najmä modifikáciu 2-polohy hydroxylu (2'OH) cukru na metoxy (2'OMe), fluór (F) alebo (2'MOE).Tieto modifikácie môžu úspešne zvýšiť aktivitu a selektivitu, znížiť mimocieľové účinky a znížiť vedľajšie účinky.
▲Chemická modifikácia cukru (zdroj obrázka: odkaz 4)
2. Modifikácia skeletu kyseliny fosforečnej
Najbežnejšie používanou chemickou modifikáciou fosfátového hlavného reťazca je fosforotioát, to znamená, že nepremosťujúci kyslík vo fosfátovom hlavnom reťazci nukleotidu je nahradený sírou (PS modifikácia).Modifikácia PS môže odolávať degradácii nukleáz a zvýšiť interakciu liekov na báze nukleových kyselín a plazmatických proteínov.Väzbová kapacita, zníženie rýchlosti renálneho klírensu a zvýšenie polčasu rozpadu.
▲Transformácia fosforotioátu (zdroj obrázka: odkaz 4)
Hoci PS môže znižovať afinitu nukleových kyselín a cieľových génov, modifikácia PS je hydrofóbnejšia a stabilnejšia, takže je stále dôležitou modifikáciou pri interferencii s malými nukleovými kyselinami a antisense nukleovými kyselinami.
3. Modifikácia päťčlenného kruhu ribózy
Modifikácia päťčlenného kruhu ribózy sa nazýva chemická modifikácia tretej generácie, vrátane premostených nukleových kyselín uzamknutých nukleových kyselín BNA, peptidových nukleových kyselín PNA, fosforodiamid morfolino oligonukleotidu PMO, tieto modifikácie môžu ďalej zvýšiť odolnosť liečiv na báze nukleových kyselín, zlepšenú afinitu a špecifickosť.
4. Iné chemické modifikácie
V reakcii na rôzne potreby liekov na báze nukleových kyselín výskumníci zvyčajne robia modifikácie a transformácie na bázach a nukleotidových reťazcoch, aby zvýšili stabilitu liekov na báze nukleových kyselín.
Zatiaľ všetky lieky zacielené na RNA schválené FDA sú chemicky vyrobené analógy RNA, ktoré podporujú užitočnosť chemickej modifikácie.Jednovláknové oligonukleotidy pre špecifické kategórie chemických modifikácií sa líšia iba v sekvencii, ale všetky majú podobné fyzikálne a chemické vlastnosti, a preto majú spoločné farmakokinetické a biologické vlastnosti.
Dodávanie a podávanie liekov na báze nukleových kyselín
Lieky na báze nukleových kyselín, ktoré sa spoliehajú len na chemickú modifikáciu, sú stále ľahko rýchlo degradované v krvnom obehu, nie je ľahké ich akumulovať v cieľových tkanivách a nie je ľahké efektívne preniknúť cez membránu cieľovej bunky, aby sa dostali na miesto účinku v cytoplazme.Preto je potrebná sila doručovacieho systému.
V súčasnosti sa nukleokyselinové liekové vektory delia hlavne na vírusové a nevírusové vektory.Prvý z nich zahŕňa adenovírus-asociovaný vírus (AAV), lentivírus, adenovírus a retrovírus, atď. Tie zahŕňajú lipidové nosiče, vezikuly a podobne.Z pohľadu predávaných liekov sú vírusové vektory a lipidové nosiče zrelšie pri dodávaní liekov mRNA, zatiaľ čo malé lieky na báze nukleových kyselín používajú viac nosičov alebo technologických platforiem, ako sú lipozómy alebo GalNAc.
Doteraz sa väčšina nukleotidových terapií, vrátane takmer všetkých schválených liekov na báze nukleových kyselín, podávala lokálne, ako sú oči, miecha a pečeň.Nukleotidy sú zvyčajne veľké hydrofilné polyanióny a táto vlastnosť znamená, že nemôžu ľahko prechádzať cez plazmatickú membránu.Terapeutické liečivá na báze oligonukleotidov zároveň zvyčajne nedokážu prejsť cez hematoencefalickú bariéru (BBB), takže dodanie do centrálneho nervového systému (CNS) je ďalšou výzvou pre liečivá na báze nukleových kyselín.
Stojí za zmienku, že dizajn sekvencie nukleovej kyseliny a modifikácia nukleovej kyseliny sú v súčasnosti stredobodom pozornosti výskumníkov v tejto oblasti.Na chemickú modifikáciu, chemicky modifikovanú nukleovú kyselinu, návrh alebo vylepšenie sekvencie prirodzene sa nevyskytujúcej nukleovej kyseliny, zloženie nukleovej kyseliny, konštrukciu vektora, metódy syntézy nukleových kyselín atď. Technické predmety sú vo všeobecnosti patentovateľnými aplikačnými predmetmi.
Vezmite si ako príklad nový koronavírus.Keďže jeho RNA je látka, ktorá sa v prírode vyskytuje v prirodzenej forme, samotnej „RNA nového koronavírusu“ nemôže byť udelený patent.Ak však vedecký výskumník z nového koronavírusu po prvýkrát izoluje alebo extrahuje RNA alebo fragmenty, ktoré nie sú v technológii známe, a použije ich (napríklad transformuje na vakcínu), potom môžu byť nukleovej kyseline aj vakcíne udelené patentové práva v súlade so zákonom.Okrem toho, umelo syntetizované molekuly nukleových kyselín pri výskume nového koronavírusu, ako sú priméry, sondy, sgRNA, vektory atď., sú všetky patentovateľné predmety.
Záverečné poznámky
Na rozdiel od mechanizmu tradičných chemických liekov s malou molekulou a protilátkových liekov môžu lieky na báze nukleových kyselín rozšíriť objavovanie liekov na genetickú úroveň pred proteínmi.Dá sa predvídať, že s neustálym rozširovaním indikácií a neustálym zlepšovaním technológií dodávania a modifikácie budú lieky na báze nukleových kyselín popularizovať viac chorých a skutočne sa stanú ďalšou triedou výbušných produktov po chemických liekoch s malými molekulami a protilátkových liekoch.
Referenčné materiály:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis/temporal-and-fronto
3. Liou Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Majster múdrosti.„Analýza patentovateľnosti liekov na báze nukleových kyselín“
4. CICC: lieky na báze nukleových kyselín, nastal čas
Súvisiace produkty:
Súprava Animal Tissue Direct PCR
Čas odoslania: 24. septembra 2021
